李从悠 http://www.xjkqzjw.com/bdffz/bdfbj/m/1783.html
年11月26日，全球首款TRK抑制剂Larotrectinib（LOXO-）的震撼上市，成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。这款不分癌症种类的广谱抗癌药开启了肿瘤治疗的新篇章，具有划时代的意义。刚刚，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-）上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA第三次批准基于不同类型肿瘤的常见生物标志物的癌症治疗，而不是肿瘤起源的身体部位。PD-1的获批和TRK抑制剂的成功，为不区分肿瘤来源广谱抗癌药物快速发展奠定了基础，让梦想照进现实！上市历程我们先来回顾下这款药物从研发到上市的光辉历程：年5月，Entrectinib于被FDA授予突破性治疗指定（BTD），用于治疗成人和儿科患者的NTRK融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤，这些患者在既往治疗后进展或无可接受的标准治疗。年2月19日，FDA接受广谱抗癌药entrectinib（恩曲替尼，RXDX-)的新药申请（NDA），并授予该药治疗患有神经营养性原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤的成人和儿童患者的优先审查（FDA对确定有可能在严重疾病的治疗，预防或诊断方面提供重大改进的药物给予优先审查）。其中包括先前的治疗后进展或在没有可接受的标准治疗的转移性ROS1阳性（融合）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的初始治疗。对这个药物不了解的患者可以详情点击：横跨十大癌症，广谱抗癌新星Entrectinib（RXDX-)获FDA优先审批！年5月，ASCO新闻中播出了恩曲替尼震撼肿瘤界的数据。最新entrectinib的I/II期研究显示，所有携带神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK），ROS1或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的儿童肿瘤类型对治疗的响应率高达%(完全缓解和部分缓解）！包括难治的中枢神经系统中的肿瘤！这个数字是史无前例的，相信给儿童肿瘤患者打开了一扇全新的希望之门。震撼！抗癌新药Entrectinib最新数据公布，有效率%！有望今年上市！年6月，恩曲替尼获得了日本厚生劳动省（MHLW）的批准，抢先于美国FDA，首次获批，用于治疗NTRK融合阳性，晚期复发性实体瘤的成人和儿童患者。同时，这款药物也有了自己的大名，Rozlytrek。横跨十大癌症，客观缓解率57.4！此次获批，是基于关键的Ⅱ期临床试验STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA--的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者的数据。此外，还纳入了在儿科患者中开展的I/Ib期研究STARTRK-NG的数据。综合分析的结果显示：1）在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-)的客观缓解率ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。2）在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中，55%患者的缓解持续时间超过12个月。值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！关于恩曲替尼一定要了解的五个问题1药品信息通用名：Entrectinib获批适应症：治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研发公司：由生物制药公司Ignyta研发，年年底被罗氏耗资17亿收购。作用机制：恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性（off-targetactivity，未达到预先设定的目标）；可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。上市时间及国家：年6月18日，经PMDA批准在日本上市年8月16日，经FDA批准在美国上市剂型：口服胶囊/mg2哪些患者可以使用？这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。在实验中，这些患者肿瘤类型包括10种不同的肿瘤：结直肠癌，非小细胞肺癌，胰腺癌，软组织肉瘤，乳腺癌，甲状腺癌，神经系统肿瘤，妇科肿瘤，分泌型乳腺癌，胆管癌。即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，或者肺癌患者存在ROS1阳性，就可以使用这款有效率超高的“治愈系”抗癌药。3关于NTRK基因

NTRK（NeuroTrophinReceptorKinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，它们分别由NTRK1（约占45%）、NTRK2（约占2%）和NTRK3（约占53%）基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。

其中肺癌常见的是TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1GR和NTRK1GS突变，婴儿纤维肉瘤中常见的是ETV6-NTRK3。

上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。通常不与其它致癌驱动因子（如EGFR、ALK或ROS1）同时存在。

这款药的上市，无疑让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。

目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，但是推荐使用二代测序，因为癌细胞中可能发生许多类型的基因改变。主要类型包括：

基于DNA的改变

1)碱基替换

2)插入或缺失

3)拷贝数变异

4)重排

mRNA可以在癌症中存在或不存在。当存在时，它们有时会“过度表达”（表达水平高于正常水平）。通常检测DNA水平突变更容易，而如果要检测ALK,ROS,NTRK等近两年靶向研究突破重大的融合突变，则需要在mRNA水平上检测才更为准确。

此外在检测NTRK融合的时候，还需要检测其耐药的位点，比如：TRKA出现GR突变，TRKB出现GR突变或者TRKC出现GR突变等，一旦出现耐药，可以考虑使用针对这些耐药突变的二代NTRK抑制剂。

因此，二代测序最具优势。

由于融合基因检测难度较大，建议患者选择权威的大公司进行检测，避免假阳性及假阴性结果出现（可致电医学部获取基因检测公司排名--）