作者：索桂海，汤继宏，冯隽，张兵兵，王曼丽。

医院

摘自《临床儿科杂志》年第10期

病史

患儿，男性，2岁2个月首次就诊。就诊时不能扶站、不会爬，不能独走，能说三个字的简单句，但口齿不清。

患儿系G2P1，足月剖宫产，出生时产程延长，无窒息抢救病史，母孕期未见异常。患儿7月龄会抬头，8月龄能无意识发音，10月龄稍坐稳，1岁2个月能有意识叫“爸爸”“妈妈”。

患儿父母及弟弟无异常表现，家族中无类似疾病史。

入院查体

神志清，呼吸平稳；双眼睑无下垂，瞳孔对光反射灵敏，眼球活动正常，双侧鼻唇沟对称，颈软；心、肺、腹无异常；四肢肌力、肌张力对称性低下，各个关节无畸形，双侧腓肠肌无肥大；脊柱无侧突，膝反射、跟腱反射存在，病理反射未引出。

辅助检查

CK.6U/L，

肌酸激酶同工酶（CK-MB）80.8ng/mL，

丙氨酸转氨酶（ALT）48U/L，

天冬氨酸转氨酶（AST）64U/L；

血和尿遗传代谢病筛查未见异常。

腕骨X线摄片示骨龄相当于1岁左右，骨质结构轻度脱钙改变。

头颅MRI示上双侧脑室前角、后角周围白质及半卵圆中心呈长T1长T2信号、FLAIR序列高信号的大片异常影（图1）。

基因检测

临床高度怀疑患儿先天性肌营养不良，因家属拒绝未能行肌肉活检。经患儿家属知情同意及医院医学伦理委员会审核批准，委托北京迈基诺基因科技有限责任公司行家系外周血全外显子基因测序。

结果发现，患儿LAMA2基因存在两个杂合突变，一个是剪接突变c.-1GA，导致氨基酸改变splicing，源自父亲；另一个是移码突变c.delC，导致氨基酸改变p.PLfs*83，源自母亲。根据ACMG指南，该变异判定为致病性变异。患儿弟弟为单一位点杂合突变，未发现与患儿临床表型高度相关的基因变异。

最终诊断

Merosin缺乏性先天性肌营养不良1A型（MDC1A）

治疗与随访

患儿2岁8个月门诊随访，仍不能站立，四肢肌力及肌张力低下，但能讲句子，唱儿歌，能听懂家长讲话意思，智力和认知较前明显进步。

讨论

年报道首例CMD，此后不断有不同类型的CMD报道。目前CMD尚无统一的分类标准。国际上依据受累基因及各基因表达蛋白质的定位，将CMD分为三大类：细胞外基质蛋白缺陷，细胞外基质膜受体缺陷及内质网蛋白缺陷。MDC1A属于第一类，是最常见的类型。

MDC1A与层黏连蛋白a2（laminin-a2）链缺陷有关，层黏连蛋白a2又称merosin，编码merosin的基因LAMA2定位于常染色体6q22-23，包含64个外显子，拥有超过个碱基对。Merosin广泛表达于骨骼肌的基底膜、肌腱连接处和神经肌肉突触的突触外。骨骼肌中的merosin与细胞外基质成分相互作用，介导胚胎发育过程中细胞的迁移、组织和附着，在肌肉发育及功能上具有重要作用。

研究者在小鼠中首先发现merosin的突变与小鼠肌肉萎缩症相关。目前研究已证实，人类肌肉萎缩症伴随脑部异常与merosin突变相关。除骨骼肌的基底膜，Merosin在脑血管基底膜、脉络丛上皮细胞、少突胶质细胞束、神经胶质细胞均有表达，对维持血脑屏障的正常功能、引导神经元迁移、少突胶质细胞髓鞘形成有重要意义。此外，merosin蛋白表达在施万细胞基底膜，缺陷后影响施万细胞正常迁移和神经突生长，引起周围神经病变，导致神经传导速度减慢。LAMA2基因突变致使merosin蛋白功能缺陷，肌膜完整性破坏，导致肌纤维黏连不良，增加了肌纤维的脆性和对细胞凋亡的敏感性，最终导MDC1A发生。

MDC1A临床表现为早发的全身严重肌力、肌张力低下。患儿生后哭声低、喂养困难、主动活动少，逐渐出现生长发育迟缓。多数患儿生后第1年可出现关节挛缩，肩、肘、髋和膝关节好发，逐渐累及四肢远端关节，最终丧失行走能力。呼吸肌受累致使胸廓活动受限、顺应性下降、呼吸功能受损，最终导致呼吸衰竭，后者是MDC1A患儿死亡的最主要原因。MDC1A患儿CK显著升高，肌电图呈肌源性损害，且由于merosin蛋白同时表达在施万细胞基底膜，部分患儿肌电图可同时存在周围神经损害。多数患儿头颅MRI异常，6月龄后出现特征性变化，可见脑室周围及皮质下白质异常信号，包括T2加权和FLAIR序列上的高信号。

MRI特征性改变是诊断MDC1A的重要依据，但其机制尚不明确。目前认为可能是髓鞘形成障碍、血脑屏障功能障碍所致。本例患儿头颅MRI表现类似异染性脑白质营养不良的脱髓鞘病变。患儿CK及CK-MB显著升高,提示可能存在亚临床的心肌病。MDC1A患儿多数精神发育无异常，但约1/3伴有癫痫，部分患儿伴心肌损害、智力发育落后。本例患儿出生后精神运动发育迟缓，运动落后明显，但2岁8个月门诊随访时智力和认知进步较明显。

MDC1A的确诊需行肌肉活检或基因检测，如果肌肉病理见肌营养不良改变，肌纤维坏死、再生、肌间质增生,免疫组化染色提示merosin蛋白完全缺失，可明确诊断，但无法行产前检查。基因检测则可在确诊MDC1A同时指导产前诊断。本例患儿基因检测发现LAMA2基因存在两个杂合突变，一个是剪接突变c.-1GA，另一个是移码突变c.delC。根据ACMG指南，两种变异均判定为致病性变异。查阅既往文献及数据库未见该位点的相关性报道，本次发现扩充了CMD的基因突变谱。

MDC1A致死率、致残率高，预后差，目前无特效治疗。临床治疗仍以康复训练、对症处理为主。目前尚处于试验阶段的治疗方法有抗凋亡治疗、BAX基因调控治疗、替代治疗等等，但尚未应用于临床。