临床推理：一名23岁肘关节挛缩男性的心源性卒中
BhaskarRoy,MD,MMST,andElizabethRaynor,MD
Neurology?;90:e-.doi:10./WNL.
患者男性，23岁，右利手。既往被诊断为脊髓性肌萎缩症（SMA）3型。本次发病表现为右侧面部下垂、右侧轻偏瘫和表达性失语。CTA显示左大脑中动脉远端血栓形成。给予静脉rtPA溶栓治疗后恢复至正常，没有遗留任何功能障碍。心电监护显示房颤发作（图C）和20-30秒内的窄的交界性逸搏性心律。心脏超声显示左心室射血分数正常（55％）。心脏MRI显示右心房中度扩张，左心房延长，左心室腔明显增大，收缩功能正常。
神经系统检查：
主要分布于肱骨和腓骨部位的肌肉萎缩。三角肌和三头肌肌力轻度下降（4+/5MRC肌力评分），双侧踝关节背屈肌肌力减弱（3+/5MRC肌力评分）。肘部和足跟明显挛缩伴随腰椎前凸和颈椎强直（图A，B）。面部和球部肌肉未受累。颈部屈肌轻度无力。没有翼状肩胛，所有类型的感觉完整，腱反射普遍减弱。患者足尖走路，步辐正常。
(A)肘部挛缩
(B)跟腱挛缩
既往史：
患者的出生史无特殊，运动指标发育达标。患者跑步较慢，跟不上他的同伴。根据肌电图和肌肉活检，他在3岁时被诊断为脊髓性肌萎缩症3型。8岁左右，他开始出现肘关节和踝关节挛缩。最后他只能用脚尖行走，经常摔倒。他注意到，上肢和下肢的肌肉体积逐渐缩小，尤其是肩胛带肌和骨盆带肌，近端无力不明显。14岁时心电图和心脏超声评估正常。
思考问题：
这种表型符合脊髓性肌萎缩症3型的诊断吗？
如何进行鉴别诊断？
脊髓性肌萎缩症关节和心脏受累少见
脊髓性肌萎缩症3型患者表现为进展性近端肌肉萎缩和无力，但早期关节挛缩和心脏受累并不常见。关节挛缩仅见于极度虚弱的卧床的脊髓性肌萎缩症1型和2型患者。BICD2突变的下肢为主的脊髓性肌萎缩症或TRPV4突变的远端脊髓性肌萎缩症偶可出现跟腱早期挛缩。这些非5q的脊髓性肌萎缩症通常与子宫内受累或运动发展指标迟缓相关，并且不会影响心脏。此外，在这些疾病中，肘关节挛缩极为少见。这名患者没有典型的脊髓性肌萎缩症表型。
早期肌腱挛缩是遗传性肌营养不良疾病特征
早期的肌腱屈曲挛缩，尤其是在肘部，是某些遗传性肌营养不良的特征，包括Emery-Dreifuss肌营养不良(EDMD)、肢带型肌营养不良症1B型（LGMD1B）和Bethlem肌病。
*Emery-Dreifuss肌营养不良
早期发生的肘、足跟和后颈部肌肉挛缩、肱骨腓骨部位肌肉萎缩和无力，以及心脏传导受损是EDMD的主要特征。EDMD可以是X连锁、常染色体显性（AD）或常染色体隐性（AR）遗传。X连锁的EDMD(EDMD1)是由位于Xq28染色体编码伊莫菌素蛋白的STA基因突变引起的。FHL1基因的突变也可以表现为EDMD表型(EDMD6)。LMNA突变可以导致常染色体显性EDMD(EDMD2)和常染色体隐性EDMD(EDMD3)。罕见有散发病例和常染色体显性EDMD在SYNE1编码nesprin1(EDMD4)、SYNE2编码nesprin2(EDMD5)和TMEM43编码LUMA(EDMD7)的突变中被报告。
*肢带型肌营养不良症1B型
常染色体显性EDMD和LGMD1B是由LMNA突变引起的重叠综合征和等位基因疾病。但是，常染色体显性EDMD的肌肉萎缩发生在肱骨腓骨部位，而LGMD1b型的挛缩极轻微或没有挛缩。常染色体显性EDMD心脏受累与年龄无关，可以单独发生而无肌肉表现。另一方面，LGMD1b房室传导障碍的严重程度通常是与年龄相关的，神经肌肉受累几乎总是先于心脏受累。心源性卒中在两种疾病中都有报道，但EDMD更常见。
*Bethlem肌病
Bethlem肌病是由COL6A1，COL6A2和COL6A3突变引起的常染色体显性遗传疾病。其肘关节和踝关节的挛缩可以很显著，有时甚至在肌肉无力之前出现。但部分患者可有近端骨盆带肌和肩甲带肌无力而无挛缩。挛缩之前可先出现关节松弛。约10%的病例心脏受累，包括心率失常，心室内传导延迟和超声心动图异常。
本例患者临床上表型与EDMD最为符合，但只根据临床特征不能确诊。
思考问题：
接下来的最佳诊断实验是什么？
基因检测将是下一个最好的步骤。肌电图或肌肉活组织活检并不能对正在考虑的疾病进行鉴别区分。重点基因检测显示，LMNA基因在c.GA（p.41his）和TMEM43基因在c.CT（p.ArgTrp）.的杂合突变。
在COL6A1，COL6A2，COL6A3，EMD，FHL1或SYNE1无基因突变或外显子缺失/重复，因此X连锁的EDMD和Bethlem肌病排除。在c.CCT处的TMEM43突变，已经在致心律失常性右室心肌病5型中有报道。
虽然以前没有报道，但LMNA突变很可能是此患者的致病因素。
LMNA基因位于染色体1q22由12个外显子组成，通过选择性剪切编码4个核纤层蛋白。核纤层蛋白A和C主要异构体都是核包膜蛋白。LMNA参与EDMD2和LGMD1B。这是2个首先被报道的与LMNA突变有关的疾病。随后，在10多种不同的遗传疾病中报道了超过个LMNA突变，包括合并传导系统障碍的扩张型心肌病、先天性肌营养不良症（L-CMD）、常染色体隐性遗传2b1型腓骨肌萎缩、邓尼根类型家族性局灶性脂肪营养不良症、HutchinsonGilford早衰综合征和下颌肢端发育不良。
不同的LMNA基因突变可导致常染色体显性EDMD。错义的突变是常见的，65%的患者有新突变。最初认为杆状区突变仅与心肌病和传导障碍有关，而不影响骨骼肌；然而目前已知杆状区突变可导致EDMD的全谱系疾病。通常，错义突变的患者早期骨骼肌受累，而移码突变的肌肉症状出现较晚。
对于此例患者来说，这种独特的杆状区突变最初被认为是意义未知的变异。父母的基因检测未显示相同的突变，证实该突变的新发性和致病性质。以往EDMD中的这个确定性突变未见早期。然而，另一个在同一位置的错义突变（c.gT）已经在一个经典的EDMD心房停顿病人中报告。
思考问题：
1.这种疾病最严重的并发症是什么？
2.你如何管理这个病人？
根据临床表现和基因检测，本患者诊断为常染色体显性遗传肌营养不良（EDMD2型）。EDMD1的挛缩是最早出现的症状，与EDMD1相比，EDMD2的关节挛缩的可延迟几年发生（通常是3至6年）。EDMD的肌无力通常不严重，但心脏受累常见，可导致严重并发症，包括心力衰竭和突发性心源性猝死（SCD）。
一般来说，心脏的表现在20水以后随着肌无力的进展而进展。心脏传导缺陷是常见的，从窦性心动过缓、PR间期延长、房室性传导阻滞变化到完全性心脏传导阻滞。心房扑动或颤动可能发展的较晚，可能会演化成心房麻痹。没有明显P波的交界性逸搏心律（40–50次/分）是最典型的心电图表现，心房麻痹几乎是特征性的。
在EDMD中经常性心脏监测是必不可少的。无症状患者建议每6-12个月进行心电图、动态心电图和二维超声心动图检查。国家指南支持EDMD患者伴有任何程度的房室传导阻滞，即使无症状，也应该进行永久起搏治疗，因为AV传导疾病的进展是不可预测的。即使放置心脏起搏器也可能发生SCD。在无指南推荐情况下，一些学者建议安装预防性植入式心脏除颤器(ICD)以预防可能致命的快速心律失常。
该患者有30秒的心房纤颤，试图进行直流电复律失败。放置了一个起搏器和一个单腔ICD。患者脑卒中给予抗凝治疗。尽管ICD发现室性心动过速发作（循环周期超过ms），但无心脏方面症状。
对于伴有骨骼肌受累征象的年轻的心源性卒中患者，要怀疑潜在的肌萎缩症。该患者心脏传导异常伴有明显的肘和跟腱挛缩以及肱骨腓骨部位的肌无力，尽管已提示其他诊断，但却一直被诊断为脊髓性肌萎缩症3型。基因测试证实为一个LMNA新突变的EDMD2。对于EDMD临床特征的早期识别和诊断是至关重要的，如此可对心脏传导障碍采取相应的密切监测和适当治疗，以预防包括SCD在内的更多的心脏并发症。
（王玉玲编译，刘辉校审）
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