（引自：ChangqingZhen,etal.Afamilywithdistalmyopathywithrimmedvacuolesassociatedwiththrombocytopenia.NeurolSci.Apr16）
（二）散发性包涵体肌炎（sIBM）
为45岁以上最常见的炎性肌病，一直归类为特发性炎性肌病，近来研究更支持为变性疾病（胞质中各种蛋白的沉积如TDP-43等以及激素治疗无效），慢性进展病程，双下肢近端（股四头肌）和双上肢远端（屈指）受累为主。部分患者肌电图提示肌源性损害混合神经源性损害。sIBM是否有神经源性成分的参与目前尚存争议，较公认说法是不存在神经源性损害。sIBM肌电图出现长时限MUPs是由于新生肌纤维的异质性及同一运动单位中肌纤维传导的不均一性所致。肌内膜炎症，簇状萎缩肌纤维、嗜酸性胞质包涵体和镶边空泡是sIBM肌肉病理特征。电镜在空泡化的肌纤维胞质及胞核中，可见到15～18nm的管状细丝包涵体。自体吞噬相关蛋白NBR1表达增加提示在sIBM患者肌纤维中，泛素化蛋白酶体及自体吞噬途径的蛋白降解受损，导致异常蛋白在细胞内堆积（泛素、β淀粉前体蛋白、Aβ，磷酸化tau蛋白等），免疫组织化学染色显示MAP-LC表达增加，提示肌纤维自体吞噬体形成增加。因镶边空泡检出率较低，sIBM易误诊为多发性肌炎，磷酸化tau蛋白免疫组织化学染色可增加嗜酸包涵体的检出率，有助于临床诊断。研究发现，p62和TDP-43免疫组织化学染色阳性在sIBM中检出率最高，可用于区别sIBM和多发性肌炎（PM）。45岁以上患者，出现慢性进展的以股四头肌萎缩无力为主的临床表现，需怀疑sIBM，肌活检发现炎性细胞浸润和肌纤维内出现镶边空泡是该病诊断的重要依据。
（三）肌营养不良
1.肢带型肌营养不良（LGMD）：一直以来，LGMD1D因肌肉病理提示存在镶边空泡而有别于其他肢带型肌营养不良，其致病基因为DNAJB6，编码分子伴侣蛋白DNAJB6。该蛋白属于热休克蛋白40家族成员，广泛在各个组织表达，在骨骼肌中主要位于肌节Z盘。该蛋白包含N端的J结构域，C端的富含丝氨酸结构域，及G/F结构域。突变影响了DNAJB6的正常功能，包括消除异常蛋白聚集的功能、介导分子伴侣相关的自体吞噬等，可导致异常蛋白尤其肌节蛋白在胞质中堆积，影响细胞功能。多晚发起病，发病年龄在20～60岁，以下肢近端无力为主，可伴有腓肠肌轻度肥大，一般不累及面肌和球部肌肉，进展缓慢。早期肌肉核磁显示比目鱼肌和选择性腓肠肌内侧头受累具有一定特征性。肌活检提示肌源性改变伴少量镶边空泡，异常结构的肌原纤维聚集形成胞质内包涵体，DNAJB6免疫组织化学染色可见胞质和镶边空泡周边呈阳性反应。目前亚洲也发现DNAJB6（7p36）基因突变所致的LGMD1D，提示该病并不少见。
LGMD1G、LGMD2G及有层粘连蛋白β1因此临床符合肢带型肌营养不良同时伴有镶边空泡出现时，需进行DNAJB6基因检测。
2.眼咽型肌营养不良：常染色体显性遗传，为PABPN1（14Q11.2）基因5端（GCG）n重复拷贝次数大于8次所致，起病年龄在50～60岁，临床以眼外肌（眼睑下垂、复视）、咽肌及四肢近端肌肉无力萎缩为特征，肌活检可发现肌纤维角形萎缩及镶边空泡，电镜可见到胞核内管状细丝包涵体，因其临床特征性较为突出，诊断相对容易。其与眼咽型远端型肌病的鉴别诊断包括病初受累肌群更偏向肢体近端及PABNP1基因检测可发现突变。
（四）肌原纤维肌病（MFM）
是一组临床和基因高度异质性的肌病，可为常染色体显性遗传，也可为常染色体隐性遗传或伴X遗传。目前已发现多种基因与MFM相关，包括DES、CRYAB、MYOT、ZASP、FLNC、BAG3及FHL1等，均与Z线蛋白或Z线蛋白相关蛋白有关。起病年龄跨度较大，可以远端无力为主，也可以近端无力为主，偶见肌强直样表现，常伴心脏和周围神经受累。肌活检示以肌纤维结构紊乱和胞质包涵体形成为特点，在包涵体中可见各种突变蛋白沉积（免疫组织化学染色），如结蛋白、αβ晶体蛋白和myotilin，ZASP和细丝蛋白C等，肌活检约半数可见镶边空泡形成。超微结构检查发现肌原纤维由Z线开始崩解，崩解的细丝样物质以不同形态和大小在胞质内堆积并累及膜性细胞器，最终诱导自体吞噬空泡形成。对于该组肌病，免疫组织化学染色显示突变蛋白在胞质内沉积是该组病变的主要病理特征，有助于临床判断，指导基因筛选。
（五）系统性病变合并肌肉受累
包涵体肌病合并Paget骨病和额颞叶痴呆（IBMPFD）：常染色体显性遗传，致病基因VCP定位于9p21.1-p12，该基因编码缬酪氨肽蛋白（VCP），是AAA-ATP酶超家族成员，参与多种细胞活动，如调控细胞周期、膜融合和泛素蛋白酶水解途径。该基因突变导致VCP功能异常，使泛素化蛋白水解途径受影响，导致异常蛋白沉积，尤其TDP-43蛋白。VCP为泛表达蛋白，临床表现为多系统受累，以包涵体肌病、成人早发Paget骨病及额颞叶痴呆为表现，可因运动神经元受累出现类似运动神经元病的表现。骨骼肌最早受累，发病年龄为41～57岁，可累及呼吸肌。0～50％可合并出现Paget骨病，亚洲人报道合并早发Paget骨病骨病者较少。约32％可出现中枢神经系统受累症状，且多在肌病出现10年之后，有时中枢受累不典型，可表现为小脑性共济失调。临床可合并出现肌强直，肌电图提示肌源性混合神经源性损害，有时可伴肌强直样放电。组织病理学HE染色可见角形纤维、镶边空泡等。胞质内出现VCP阳性（免疫组织化学染色）的团块样物质具有特征性。当临床仅出现无力时，需与DMRV、LGMD等鉴别，肌肉病理并无特殊提示意义，确诊依赖临床和基因检查。
Marinesco-Sjogren综合征（MSS）：核心症状为共济失调，致病基因SIL1定位于5q31，常染色体隐性遗传。SIL1是内质网上的糖蛋白，可协助蛋白质向内质网的转运，进而参与蛋白折叠、调控错误折叠的蛋白降解并参与细胞应激。该病最主要特点为儿童早发，2～4岁起病，白内障、共济失调及无力症状相继出现，部分患者出现镶边空泡肌纤维及RRF肌纤维。其中白内障出现晚于运动障碍，肌病逐渐进展，共济失调相对较为平稳。该类疾病，肌病仅作为伴发症状，但由于某些症状出现较晚或并未引起重视而易造成误诊或漏诊，希望能对该类患者行更加详尽的查体或者相关辅助检查，可有助于缩小疑诊范围，帮助选择恰当的基因检查。
（六）药物相关性肌病
一些药物如氯喹、羟氯喹等可直接或间接影响溶酶体功能，长期服用，可导致镶边空泡性肌病。小鼠实验显示长期服用氯喹后，肌纤维自噬体选择性在Ⅰ型纤维中出现，推测原因可能为Ⅰ型肌纤维中溶酶体较多。人类若长期服用米诺环素，骨骼肌组织也可出现类似变化。药物服用史是诊断的必要依据。
二、关于镶边空泡产生的机制推测
经过上述肌病组织病理学及发病机制的描述，发现具有镶边空泡的肌病，多数伴有蛋白降解途径的异常，如泛素降解和溶酶体降解途径（DMRV/HIBM、sIBM、LGMD1D、IBMPFD、MSS、氯喹相关性肌病等），或因为产生异常蛋白导致无法降解而在胞质内堆积（如WDM、LDM、TMD、MFM等），因此多数情况下合并存在胞质或胞核包涵体，经免疫组织化学染色后包涵体基本包含如下几种物质：突变后异常的蛋白如肌原纤维肌病、IBMPFD等；因细胞降解能力下降，导致的正常蛋白胞质或胞核内异常聚集，如出现在其他神经系统变性病当中的非特异蛋白TDP-43、tau蛋白等；一些提示包涵体部分来源的成分，如溶酶体相关膜蛋白LAMP12、MAP-LC等，其中，前者有病因提示意义，后两者有发病机制提示意义，而作为组织病理学表现之一的镶边空泡似乎只是疾病进展过程中一些物质代谢的最终产物，其病理意义貌似不如包涵体本身。但也有文献报道，镶边空泡可能是肌核崩解的结果。我们还发现组织病理学表现为镶边空泡的肌病，其肌电图及组织学均提示合并神经元损害的参与，两者之间是否存在关联，也是笔者在综述之前渴盼得出结论的。通过汇总发现，从基因分子机制探讨，其实合并存在神经源性损害的多种病变，与导致DMD的dystrophin不同，其致病蛋白多为系统性普遍存在的，因此合并出现神经源性损害也似乎可以解释。由此可见，镶边空泡及合并神经源性损害可能为疾病的2个独立平行表现。
三、结语
作为少见肌病群，镶边空泡在多数肌病的肌活检中还是少见的，不过往往也易引起重视。但通过总结发现，尚有多种肌病肌活检可发现镶边空泡，特异性相对较差。不同的肌病其临床表现、辅助检查及遗传方式均有其各自的特点。我们通过对不同肌病各方面的系统总结，希望能在肌活检发现镶边空泡时，可以结合患者的临床、辅助检查及病理特点，将疑诊的肌病范围进一步缩小，从而更加有针对性选择合适的基因进行诊断并给予合适的治疗。
文献来源：
中华神经科杂志年6月第47卷第6期
作者：李秀丽 陈琳 刘智（中国医医院神经内科）
（全文完）
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