时间：年7月12日19：00-20：30（周日）形式：腾讯会议主持人：程志强老师主讲人：邵文博记录人：王玉坤出席人：黄婷、杨嘉欣、郭延彤、袁淳晟、何亚琳、孙适然、徐楠、王玉坤、孙小梅、王佳聪、郝北辰、周琼、张菁菁。阿丽（请假）
今天我们一起来学习肿瘤靶向药物的不良反应都有哪些，以及发生时该如何处理。靶向药物（targetedmedicine）是指通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞生长的一类药物，它针对已经明确的致癌靶点，准确、高效地发挥抗肿瘤作用，使肿瘤细胞特异性死亡而不影响或极少影响正常细胞组织，从而免去了部分癌症患者在放化疗时面临的诸多痛苦，使其获益，生存质量得到大幅度提高。尽管与化疗相比，靶向治疗的副作用已显著降低，但它仍不可避免会引发各种毒副作用，一些严重的不良反应甚至让患者不得不停药接受治疗。靶向药物常见毒性主要分为：皮肤毒性、心血管毒性和胃肠道毒性三种，接下来我们便一一进行讲解。1.皮肤毒性主要出现痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征及脱发、色素沉着等表现，其中最突出的是类似痤疮的皮疹。EGFR-TKI所致的皮疹/痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后1-2周发生，常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢也可受累甚至遍及全身，多伴有瘙痒和皮肤干燥，常使患者心烦意乱，影响日常生活和夜间睡眠。皮肤毒性分为轻度、重度和重度毒性，前两者对生活影响较小，后者严重影响日常生活，并有局部感染的潜在风险。2.胃肠道毒性
主要包括恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等症状。研究发现使用吉非替尼及厄洛替尼的患者中，有40%-60%的几率会发生腹泻；患有消化性溃疡病史的晚期非小细胞肺癌患者，使用厄洛替尼后胃肠道出血的风险又会进一步提高。3.心血管毒性
该毒性引发高血压、心肌缺血/梗死、左心室射血分数下降以及Q-T间隔延长等疾病，主要涉及曲妥珠单抗、贝伐单抗和舒尼替尼及索拉非尼四种药物。①曲妥珠单抗：不良反应主要症状包括心悸、气促、心律失常等。因此在使用之前，需要对患者心功能进行全面评估，确认没有心脏疾病，才可使用。治疗期间需要定期监测患者心功能，特别是曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时，心衰发生率会显著升高。②贝伐珠单抗：该药可显著增加所有级别高血压的发生率，对血压的影响具有剂量依赖性，因此高血压病的患者需要慎用。血压过高的患者，若使用此药需联合抗高血压药，用药期间要定时监测血压。③舒尼替尼及索拉非尼：可增加高血压的发生率，虽多为轻至中度，但在服药期间也应密切注意血压变化。另外，两种药物均可能引起左心室射血分数下降，若有慢性心脏疾病，心动过缓和电解质紊乱的患者，在使用药物时应定期监测心电图和电解质。除却以上提到的常见毒性，还有一些靶向药物导致的少见毒性。1.血栓栓塞
主要由抗VEGF药物引起。对于年龄大于65岁的老年患者，应在治疗期间嘱其多下床活动，定时对下肢进行局部按摩，并密切监测患者的血压及血栓栓塞相关症状的情况。研究发现贝伐单抗（特别是在用于结直肠癌和肾癌治疗时）联合化疗组与单纯化疗相比，发生血栓风险明显增加。2.胃肠道穿孔
以腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热为主要症状。在结直肠癌和肾细胞癌的治疗中发生胃肠道穿孔的风险明显增高。研究发现贝伐单抗联合化疗药物时，2%-4%的患者会发生胃肠道穿孔。此外，贝伐单抗与厄洛替尼联合用药时亦可增加胃肠道穿孔的风险，例如一项临床试验报道二药联合治疗卵巢和腹膜肿瘤时，出现了患者发生致死性的胃肠道穿孔的情况。3.肝毒性由于多数靶向药物在肝脏内代谢，故导致了肝毒性的可能。通常患者无特异性自觉症状，部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹部不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。肝毒性可能导致胆红素升高、转氨酶升高、肝炎等。甲磺酸伊马替尼在患者开始治疗的最初3个月，就可能会发生肝损伤，甚至出现过患者因严重肝损伤导致死亡的病例报道；厄洛替尼依靠肝脏代谢和肠道分泌，因此治疗过程中也容易发生肝损伤。4.血液学毒性
以用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌的舒尼替尼导致的中性粒细胞减少和血小板较少为血液学毒性代表。有研究指出舒尼替尼在与其他靶向药物联用时，该毒性会加剧。5.蛋白尿为使用VEGF抑制剂后出现的不良反应。相关机制为：肾小球足细胞所分泌的VEGF是维持肾小球结构和功能的物质，VEGF抑制剂抑制了其对肾小球内皮细胞的保护作用，导致肾小球的通透性增高、重吸收下降，出现蛋白尿。各级蛋白尿发生率在0.7%-38%之间。索拉非尼治疗肝癌和舒尼替尼治疗肾癌的相关临床试验中都曾有患者出现相关性蛋白尿的报道。我国的一项研究发现，肺癌运用靶向药出现蛋白尿的概率是28.3%，结直肠癌是16.3%。故使用VEGF抑制剂治疗应密切检测患者尿常规、肾功能和血压情况。不过值得庆幸的是，此类靶向药物毒性引起的蛋白尿通常呈可逆性，一旦患者出现了肾损伤或者肾病综合征，则必须停药并进行积极的对症治疗。6.神经系统毒性
使用一些靶向药物后部分患者可能引起可逆性后脑白质病综合征（RPLS）或进行性多灶性白质脑病（PML）等，虽并不常见，但若是发生后处理不当，可使患者留下神经系统后遗症甚至导致死亡，故应当引起足够的重视。7.呼吸系统毒性：间质性肺炎
82%-90%的患者有不同程度的干咳或少量粘痰；多数患者隐匿起病，病情呈渐进性，逐渐出现活动后呼吸困难；间质性肺炎的发热以低热更为常见，通常没有肺外表现，但可有如食欲减退、消瘦、乏力等伴随症状。此外还可能伴有限制性通气障碍及弥散功能减低、伴低氧血症等表现。以吉非替尼为代表的靶向药引起的ILD病例虽较少见，但高龄、吸烟、PS评分差、有心血管病及放疗史的患者，应慎用吉非替尼；若治疗时一旦确诊为吉非替尼所导致的ILD，须立即停药并积极治疗，以避免造成肺部的不可逆病变。8.甲状腺功能减退此副作用在使用舒尼替尼的治疗中较为常见。因此患者在每个治疗周期的第1天与第28天均要进行甲状腺功能监测，以便于医生掌控整个治疗周期内激素水平的变化，从而尽早发现潜在的甲状腺功能异常。了解完靶向药物的不良反应都有什么，下面我们来学习一下临床上如何应对这些不良反应的发生。年国内首部《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》发布，该指南由十数位国内权威专家编写，给我们提供了EGFR-TKI靶向药不良反应预防和处理的指导方向。1.皮疹
?EGFR-TKI所致的皮疹不具有传染；?皮疹与普通痤疮具有区别，部分非处方药类的痤疮治疗药物缺乏疗效；?注意日常防晒，使用防晒系数SPF≥30的光谱防晒用品；?每天保持皮肤的清洁与湿润，温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜。对于轻度皮疹并不需要过分担心，可在医生指导下，外用氢化可的松软膏、克林霉素凝胶、夫西地酸软膏等；伴随瘙痒，可使用抗过敏药物，如扑尔敏、酮替芬，或口服多西环素或米诺环素等。若皮疹面积持续扩大，药物治疗不理想，出现剧烈疼痛或皮肤功能丧失，应该要立刻停用靶向药，并报告医生。2.甲沟炎
是一种甲周肉芽形成或发生脆性化脓肉芽样改变的疾病，伴有疼痛、红斑，肿胀和外侧甲裂和（或）指（趾）端从样病变。
指甲改变多出现在EGFR-TKI初始治疗后4-8周，可发生于任何指甲或脚指甲，通常由指（趾）甲根部的边缘开始出现红肿、疼痛，之后两侧甲沟逐渐有发炎、溃疡，出现化脓肉芽组织等症状，使指（趾）甲内嵌，造成患者活动不便。
患者应:
?保持手部和足部的皮肤干燥、不要将手和脚浸泡在肥皂水中，并经常使用滋润霜；
?避免指甲受伤；
?穿鞋前确保脚步干燥；
?修剪指甲时要小心；
?戴棉手套；
?穿宽松、舒适、透气的鞋子保护趾甲；
?避免皮肤受刺激，坚持温水沐足后涂抹润肤霜可预防足部皮疹的发生；
?治疗足癣等原发疾病。
如需用药，可在医生指导下，使用复发新霉素软膏、夫西地酸、百多邦、白醋浸泡（1:1白醋与水的混合液，每天15分钟）或中药复方黄柏液；局部破损处用碘酊处理。若甲沟炎持续加重，控制不理想，必要时需拔甲并停服靶向药。
3.腹泻
临床表现为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、粘脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤黏膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中度症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高温或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）表现。在预防方面，治疗期间的患者应尽量保持低脂低纤维饮食，忌食咖啡因、酒精、奶制品、高脂肪、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；除非有医嘱否则不要自行服用泻药。对于已经发生腹泻的患者应清淡饮食，避免辛辣、油腻、奶制品食物；密切观察患者一般情况，停用软便剂，每天摄入1-1.5L等渗液体或补液，避免发生脱水（有口干、皮肤黏膜弹性变差、少尿等表现）。腹泻物中常含有大量有害细菌，会导致皮肤损伤、疼痛，可用温水清洁肝门附近区域，去除有害细菌；对于症状严重的患者应立即就医，使用益生菌、思密达、洛哌丁胺、可待因等对症处理。如若腹泻持续加重或发生脱水等应立刻停药。
4.肝损伤有肝病病史的患者，谨慎选用吉非替尼；对于联合使用抑制CYP3A4酶药物的患者就医时应将自己在服的所有药物跟医生说明，医生需对靶向药物剂量进行调整；用药后，患者应定期做肝脏生化学检测，避免肝损伤的发生。
若发生肝损伤，患者应即刻停药，就医行保肝治疗，可使用糖皮质激素、营养支持等。
5.血液学毒性患者在治疗期间要注意休息、减少会客、降低感染机率，同时要定时复查抽血，以便随时根据患者情况对给药剂量进行调整。必要时可行成分血输注对症处理。
6.口腔黏膜炎在用药开始第13-19天出现，临床表现以口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌、口底黏膜。溃疡局部表现为覆盖伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。
患者应日常注意口腔卫生，注重个性化的口腔卫生维护，包括口腔保健品（牙刷、牙膏、牙线、牙缝刷、冲牙器）的选择及使用；每日自行完成口腔检查；保证每日均衡营养及水的摄入；禁烟酒，禁含有酒精的含漱液；部分唇部干燥的患者可使用无刺激性的油膏。
7.间质性肺炎
对于高龄、吸烟、PS评分差、有心血管病及有放疗史的间质性肺炎高风险患者，服药期间加强呼吸功能的检测和影像学检查，做到早发现、早治疗。一旦发生间质性肺炎，应停用靶向药物（EGFR-TKI）并立即就医，予支持治疗、吸氧、使用糖皮质激素进行等经验性对症治疗。
综上而言，靶向抗肿瘤药物的疗效虽显著，在临床得到了广泛应用，但大多上市时间较短，需要密切
