杨茹莱教授
浙江大医院遗传与代谢科
10./zgetbjzz-26-03-01
杜氏肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）是最常见的X连锁先天性肌病，发病率约1/-1/活产男婴。其病因是编码抗肌萎缩蛋白基因发生突变，导致抗肌萎缩蛋白功能缺陷，肌细胞膜受损，细胞内成分逸出及钙离子内流，最终造成肌肉组织发生炎性损伤，肌肉组织变性、坏死，脂肪及结缔组织增生。DMD患儿出生时无症状，早期诊断困难。
1临床特点
1.1临床症状：由于DMD是X连锁隐性遗传病，一般男性发病。婴儿期和儿童早期血清肌酸激酶（creatinekinase,CK）活性增加，通常无症状或表现出轻微的运动发育延迟，这个时期诊断困难，可因体检偶然发现或由于阳性家族史早期检查发现。肌无力症状通常始于4岁左右的男童，并迅速恶化。典型的肌肉损伤首先发生在骨盆,逐渐累及其它肌群，造成从仰卧位起立困难，出现典型Gowers征表现。受影响的肌肉萎缩，但脂肪含量增加，可出现假性肥大，腓肠肌受累最为明显。腓肠肌假性肥大是该病相对特征性表现之一。脊柱侧凸也很常见。其它表现为步态异常、易摔跤、上楼困难、起蹲困难、不同程度智力低下等临床症状。大多数患儿到13岁无法步行需要坐轮椅，19岁左右死于心、肺功能衰竭，很少能活到30岁以上。随着年龄的增长出现心肌病,最终发展为呼吸功能下降，是目前发病率和死亡率的重要原因。
根据DMD症状出现的时序性特点，Bushby等将DMD临床经过分为5个阶段：第一阶段（隐匿期）：偶然发现CK升高或有家族史，可能在本阶段会被诊断，此阶段出现发育迟缓，没有步态异常；第二阶段（可步行早期）：Gowers征、走路摇摆，走路时足尖着地，可爬楼梯；第三阶段（可步行晚期）：走路日渐困难，丧失爬楼梯和仰卧起立的能力；第四阶段（不能步行早期）：短时间自行移动、能保持坐姿，出现脊柱侧弯；第五阶段（不能步行晚期）：上肢功能和姿势维持逐渐受限。
女性多为无症状携带者，但约10%的女性携带者可有轻度的临床表现，极少数出现类似于男性患者的严重症状，原因可能与Xp21.2缺失、X染色体非选择性失活、X染色体复杂重排或单亲二倍体等原因有关。部分女性成年期出现DMD相关性扩张性心肌病，其特点为左心室扩张和充血性心力衰竭。
1.2实验室检查：男性患者CK%增高，通常10倍以上的增高。女性携带者约50%出现CK2-10倍的增高。
1.3肌电图：通常提示肌源性损害。
1.4肌肉活检：早期表现非特征性，晚期出现肌细胞萎缩，脂肪、结缔组织增生，免疫组化或免疫印迹提示抗肌萎缩蛋白明显减少或消失。
1.5超声心动图：扩张型心肌病改变。
1.6呼吸功能：提示呼吸肌无力，呼吸功能降低。
2诊断进展
以往DMD诊断通常在患儿出现运动功能减退，腓肠肌肥大后，通过肌酸激酶、肌电图及肌活检证实。近年随着基因检测技术的快速进展及数据库的积累，基因检测已成为目前诊断DMD的主要手段。
近年随着DMD基因检测的快速进展，发现DMD有两个缺失、重复的热点，即远端外显子45-55和近端外显子2-20。并出现一些通过基因型预测表型的软件工具。如Zhou等运用其开发的计算机软件“DMDtoolkit”，利用相关系数，回归系数，谱系图，直方图，趋势线的散点图，茎叶图等统计学方法来可视化突变位点结构和预测抗肌萎缩蛋白突变位点功能改变，并通过统计学方法预测DMD临床表型。与以前的方法相比，使用DMDtoolkit将DMD和贝氏肌营养不良（Bessmusculardystrophy,BMD）预测精准度提高约3%。估计预测准确率可达92%-96%。这些进展大大减少了有创性肌肉活检，也使肌损伤前诊断成为可能。
由于DMD的基因突变类型多数为大片段缺失，推荐首选MLPA方法检测基因，若未发现则需进一步检测小缺失。由于先天性肌病是一组疾病，对于临床仅CK增高等非特异性表现病例可选择先天性肌病基因定向测序包以提高诊断阳性率。
DMD新生儿筛查已在英国、德国、美国等国家进行，其方法为以CK作为检测指标，阳性召回病例经DMD基因检测确诊，使DMD诊断进一步提前。浙江省筛查中心-年共筛查例浙江省出生男性新生儿，基因确诊11例，发病率1:。DMD筛查不仅使患者得到早期诊断、早期治疗，同时为有先证者家庭的下一胎产前诊断提供帮助，真正做到减少DMD缺陷患儿的出生。这可以通过绒毛膜取样或羊膜腔穿刺技术完成。DMD筛查目前仍存在较高的假阳性率及假阴性率，有待进一步研究改进。
3治疗进展
3.1
糖皮质激素治疗
糖皮质激素是治疗DMD患儿的传统药物，强的松或其他糖皮质激素治疗可以帮助患者延长行走时间，降低脊柱侧弯的发生率，延迟呼吸衰竭，延长10~20年的寿命。
年美国神经病学学会指南开发小组委员会对DMD使用糖皮质激素的治疗指南基于MEDLINE和Cochrane数据库检索相关文章进行了更新。共总结分析了63篇文献，推荐强的松首选治疗剂量为0.75mg/(kg.d)，最大量40mg每天；不建议早期（尤其2岁前）服药治疗，建议在运动能力提升进入稳定期（平均4~6岁）后开始服药治疗；不良反应明显可降低强的松剂量至0.3mg/(kg.d)，但效果较差；强的松10mg/kg周末服用同样有效；疗程尚无明确规定，临床试验表明，治疗6个月后患者的临床症状可有改善。
强的松长期治疗存在不良反应，需告知家长，引起重视。其中可预防的不良反应包括：超重；糖耐量异常和糖尿病；皮肤异常；高血压；骨质疏松；踝关节水肿。必须要治疗的不良反应包括：白内障；行为问题；骨质疏松和骨折；肾上腺功能抑制；免疫抑制。糖皮质激素不可避免的不良反应是导致患者的身高增长迟缓。
超重的预防措施包括：控制饮食；减少热量摄入；适量锻炼。对DMD患者来说正常的锻炼是不太可能的，因此控制饮食就尤为重要。医生要指导患者进行良好的饮食控制，应用高蛋白、低脂肪饮食，少食多餐。要鼓励液体的摄入。鼓励站立、游泳等患者可行的运动。通过运动可以改善患者健康；改善心血管功能；降低血压；防止体重增加；预防糖尿病。同时要进行营养素监测，保证患者体内有足够的钙和维生素。站姿非常重要，即便对于无法行走的患者，也要经常站立，从而使骨骼对钙的吸收更有效，防止骨折。站立架或一些家庭简易工具可以帮助站立困难的患者锻炼站立。白内障的治疗：接受激素治疗2-3年的患者会出现白内障，但多数无症状。约10%出现症状的患者可以用晶状体替代治疗的。这些问题的解决直接影响糖皮质激素治疗相关的生存疗效，包括生活质量、运动功能、脊柱侧弯、心肺功能治疗。
新型糖皮质激素地夫可特临床试验显示也有较好的疗效和相对较少的不良反应。目前MarathonPharmaceuticals公司的Emflaza已获美国FDA批准临床使用，推荐剂量为每日0.9mg/kg。
其它用于减轻肌肉炎症的激素如脂联素Adiponectin、Vamorolone、HT-也已进入临床试验。
艾迪苯醌在临床试验中发现有保护DMD患者肺功能作用，且没有激素样副作用。早期应用血管紧张素转换酶抑制剂可缓解DMD心肌并发症。
3.2
基因治疗进展
年9月19日美国FDA加速批准Exondys51(eteplirsen)用于治疗第51号外显子确诊出现突变的患者，大概占DMD患者的16%。
其它治疗如Translarna（Ataluren/PTC），Exondys53，SGT-，Ezutromid，CRISPR-Cas9，CRISPR/Cpf1基因编辑技术，病毒为载体导入基因治疗等也已进入临床试验，为DMD基因治疗提供了广阔前景。
3.3
骨髓干细胞移植
干细胞是一种具有多向分化潜能的细胞。Dezawa等发现将骨髓干细胞移植入小鼠内，可促进肌纤维的再生、抗肌萎缩蛋白的表达从而改善小鼠运动功能。许忆峰等对例患者行自体骨髓干细胞移植，12个月后评估临床效果，显示自体骨髓干细胞移植疗法可在近期增加患者肌力、提高生活能力、改善运动功能。
DMD是最常见的严重的X连锁先天性肌病，目前在药物治疗、基因治疗、骨髓干细胞移植等方面均取得了重大进展。早期诊断、早期治疗可改善患者生活质量，延长患者生命。DMD新生儿筛查不仅为DMD早期诊治提供可能，更为减少DMD患儿出生提供保障。
参考文献略。
摘自：杨茹莱.杜氏肌营养不良临床特点及诊治进展[J].中国儿童保健杂志，，26（3）：-.
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