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年9月29日/医麦客新闻eMedClubNews/--随着基因治疗的发展，越来越多的疾病显示出可治愈的希望，但由于大部分的基因疗法使用腺相关病毒（AAV）作为递送载体，这限制了部分患者的受益。因为部分患者体内具有AAV中和抗体，能对病毒做出免疫应答，在治疗疾病之前携带基因片段的AAV就被抗体所中和。

值得注意的是，患者接受了首次基因疗法后，也会对AAV产生免疫反应，从而阻碍重复给药。因此，解决AAV中和抗体还能够使患者再次接受AAV基因治疗，扩大患者的收益程度。

首批基因疗法受试者随访数据

大约在10年前，有几名B型血友病患者作为首批AAV基因疗法受试者，接受了剂量范围在8×至2×vg/kg靶向凝血因子IX的AAV基因疗法，并在长达数年的观察中，没有观察到与治疗相关的严重毒性。

但是在今年于期刊Moleculartherapy公布的随访数据中，研究者发现，这些受试者血清中表现出对AAV2（所接受的病毒载体类型）以及AAV5和AAV8中和抗体的持续增加；表明了在施用AAV病毒载体长达15年的时间里面AAV中和抗体的持续存在。

▲图片来源：cell

该研究的第一作者LindseyGeorge表示：“AAV基因疗法实际上可以描述为AAV的疫苗。AAV中和抗体的作用是非常巨大的，因为它的存在影响了基因疗法的有效性。”

事实上，对于以上这些患者和其它接触过AAV并产生抗体的群体来说，意味着很可能将无法享受到基因疗法发展带来的益处，尤其是目前已经有三款以重组AAV为载体的基因治疗药物获批上市，分别是UniQure公司开发的Glybera（AAV1），SparkTherapeutics公司开发的Luxturna（AAV2）和诺华公司开发的Zolgensma（AAV9）；以及一款治疗A型血友病的AAV基因治疗药物BMN-（来自BioMarin）也提交了上市申请（今年8月FDA拒绝了其BLA，欧洲的审批还在进行中）。

对此，Genethon研究人员GiuseppeRonzitti表示：“如果能够想办法解决AAV中和抗体的限制，那么除了将给患者带来更有效的基因治疗剂量之外，还能扩大患者受益群体，已经有30-50%的患者接触过AAV。”

一些避免AAV中和抗体的策略

在如何解决AAV中和抗体的限制问题上，许多研究都提出了一些解决方案，例如血液置换术，在抗体未产生的情况下将患者的血液替换，但是该方法存在其他的安全因素。

以下整理了许多关于如何避开AAV中和抗体限制的策略和方法。

IgG抗体降解酶—降解AAV中和抗体

在欧洲，有一款被欧盟委员会有条件批准的新型IgG抗体降解酶Idefirix（imlifidase，IdeS），用于高度敏感的成人肾移植患者的脱敏治疗，且这些患者与可用的已故供者交叉配型呈阳性。IdeS是由HansaBiopharma开发的抗体裂解酶。

▲图片来源：medwatch

这对于基因疗法研究人员来说，这是一种潜在解决AAV中和抗体的方式。事实上，IdeS也成功吸引了Sarepta公司和罗氏/Spark的注意力，并试图将其利用到AAV基因疗法中。

今年6月，罗氏/Spark的研究人员在NatureMedicine上发表了一篇研究文章，研究表明，在AAV载体输注之前进行IdeS给药是安全的；并且在AAV载体重复给药的情况下，使用IdeS可以快速的暂时消除针对AAV的中和抗体，从而恢复基因疗法的效果。

▲图片来源：nature

年7月4日，Sarepta公司宣布与Hansa公司达成协议，Sarepta获得全球独家授权许可，开发和推广IdeS作为基因治疗的一种预处理手段，扩展基因疗法在杜氏肌营养不良症（DMD）和肢带型肌营养不良症（LGMD）的患者中的使用范围。

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抑制人体免疫功能—减少对AAV载体的免疫反应

年9月，匹兹堡大学的研究团队开发了一种基于CRISPR的系统，通过短暂抑制一种与抗腺相关病毒抗体产生相关的基因Myd88（Myeloiddifferentiationprimaryresponse88），在小鼠模型中实现了短暂的免疫逃避，并证明在AAV暴露之下，小鼠针对AAV的IgG的减少，显示出对基因治疗的益处。

▲抑制AAV免疫系统示意图（图片来源：nature）

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改变递送系统除了以上策略，更换基因疗法的递送方式也是一个重要的可尝试的开发方向。Sarepta公司还和外泌体公司CodiakBiosciences达成一项全球研究合作协议，合作设计开发工程化外泌体（exosome）递送治疗神经肌肉疾病的各类基因疗法（例如基因疗法、基因编辑疗法和RNA疗法）。外泌体作为细胞间通讯的一种自然方式，具有稳定性、生物相容性、通透性、低毒性、低免疫原性、在适当的时候具有免疫惰性等优点，因此拥有在不触发适应性免疫反应的情况下有效递送基因疗法，而不会危害附近健康细胞的潜力，让基因疗法重复给药成为可能。此外，由于血脑屏障阻止血液中的分子进入大脑，因此大脑对各种药物开发来说是特别难的目标，而外泌体则可能是绕过这个屏障的一种方法。推荐阅读：万美元！外泌体再次获得高额合作，Sarepta寻求外泌体对基因疗法的帮助丨医麦猛爆料

结语

如今，基因治疗已经为遗传性疾病、罕见病、癌症等多种难治的致命性疾病带来了治愈的希望，在领域的蓬勃发展下，已经涌现了多款获批上市的基因治疗产品，印证了这一创新策略的临床应用和商业化的可行性。

当然，目前这一技术仍然面临多种局限性有待突破，从而能更安全有效、更广泛的应用于各类患者。

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