白癜风的医疗 http://m.39.net/pf/bdfyy/

01

什么是外泌体？

外泌体（Exosome）是一类直径约30-nm的细胞外囊泡（Extracellularvesicle,EV）。细胞内体-溶酶体途径中的多囊泡体(Multivesicularbody,MVB)内陷会形成腔内囊泡(Intraluminalvesicle,ILV)。包含ILV的MVB在囊泡运输相关蛋白的作用下，会与细胞膜融合将ILV释放，释放的ILV即为外泌体。

图1外泌体示意图图片来源：参考文献[1]

外泌体虽小，但是“五脏俱全”。研究发现，外泌体可以包裹携带RNA，DNA，蛋白质、脂质等多种信号分子，其表面膜上还有丰富的抗原表达，是一种新型的细胞间信号传递的媒介。无论原核生物还是真核生物，无论何种体液和细胞类型，均存在丰富的外泌体。越来越多的文献表明，外泌体可以起到细胞间信号分子传递的作用，从而调控许多生理病理过程。

02

外泌体如何发挥生物学效应？

外泌体可以通过多种方式发挥其生物学效应：

通过外泌体表面蛋白或者有生物活性的脂质配体与受体细胞的表面受体结合，调控下游信号转导；

与受体细胞的细胞膜融合，将功能性内容物（转录因子，致癌基因，调节性非编码RNA，mRNA，感染性分子等）导入受体细胞，调控其功能。

受体细胞通过胞饮或者吞噬作用将外泌体吸收，外泌体内容物在受体细胞中释放，从而影响受体细胞的功能。

图2外泌体生成过程及发挥作用的方式图片来源：参考文献[2]

03

外泌体在疾病中扮演的角色？

外泌体在疾病发生的分子机制、疾病的诊断和治疗中发挥了重要的作用。以肿瘤为例，研究发现肿瘤细胞来源的外泌体可以被器官特异性的细胞所吞噬，形成前转移灶，来引导肿瘤细胞的定植和转移；蛋白多糖Glypican-1富集的外泌体在胰腺癌病人血液中明显增多，可以作为胰腺癌病人早期液体活检的潜在生物标志物；将外泌体作为靶向KrasG12D的给药载体可以显著抑制小鼠胰腺癌，并且提高生存率。

除此之外，在感染性疾病和神经退行性疾病等多种疾病过程中，外泌体均可以调控其病理过程，是潜在的新型治疗干预靶点。另外，未经修饰改造或者工程化改造生产的外泌体也可以作为大分子药物的给药载体。

04

外泌体如何应用于药物开发？

1.干预疾病发生相关的外泌体

外泌体可以介导多种疾病的病理过程，调控疾病相关外泌体可以起到缓解或者治疗疾病的作用，这可以通过干预相关外泌体的生成、释放、摄取以及功能性内容物来实现。

2.治疗性外泌体作为药物

由于外泌体富含生物活性物质，其本身就有一定的治疗潜力。例如干细胞来源的外泌体，具有促进血管新生，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，释放免疫调节物质等功能，在再生医学领域有一定的应用价值。

3.外泌体作为给药载体

外泌体可以携带RNA，DNA，蛋白质等信号分子，因此可以作为治疗性生物大分子的给药载体。例如外泌体可以作为治疗性核酸药物的给药载体，将mRNA、miRNA等传递到靶细胞，从而调控目的基因的表达，来起到治疗作用。与以往的非病毒给药载体相比，外泌体作为给药载体，有较高的生物相容性和较低的免疫原性，可以由病人自体细胞培养获得，并且能够通过血脑屏障。

05

外泌体作为药物的优势？

外泌体疗法作为一种新的治疗方式，为当前一些难治疾病的治疗或者难以成药靶点的药物开发带来一些新的机会。外泌体由细胞分泌，本身就含有丰富的生物活性物质。有研究表明，干细胞来源的外泌体也能发挥促进细胞再生或修复的能力。这样就可以代替干细胞发挥作用，从而避免干细胞治疗带来的免疫排斥和致癌风险。外泌体膜表面有组织特异性抗原的表达，这为器官、组织或者细胞靶向性的药物开发提供了生物学基础。复杂的膜组分可以让外泌体通过表面的蛋白相互作用，或者进入靶细胞来发挥作用，这使得药物的作用方式更加多元化。另外，外泌体有很低的免疫原性，不会引起免疫系统的不良反应，可以重复给药，并且能无创性地通过许多组织屏障（例如血脑屏障等）。

06

外泌体药物产品和公司有哪些？

目前所有的外泌体产品（部分产品只标明为EV，此处一并统计）均为在研产品，总计25项。现有产品大部分处于早期研发阶段，仅有UnitedTherapeuticsCorporation的一个产品进入了Phase1。

表1外泌体药物产品一览表格来源：根据数据库和网络资料整理

其中直接将外泌体作为治疗药物的共9项，其余16项将外泌体作为给药载体。现在尚无将干预疾病相关外泌体生成作为成药策略的产品。这可能是由于外泌体调控疾病的机制复杂，特异性靶点尚不明确。

图3产品阶段与成药策略的构成（数字代表产品数量）图片来源：根据数据库和网络资料整理

外泌体产品的适应症主要集中于癌症（占比32%）和神经系统疾病（占比15%）。

图4外泌体药物主要适应症分布（数字代表产品数量）表格来源：根据数据库和网络资料整理

涉足外泌体领域的公司共有14家，其中13家为生物技术公司，1家为医药企业，约一半来自美国。以外泌体相关产品作为主营业务的共有7家，占50%的比例。目前生产外泌体的细胞绝大部分是干细胞，所以提供干细胞技术与服务的公司也开始将外泌体作为自己的产品线。这类公司共有4家，约占30%。剩余20%的公司专注于细胞治疗等方向，将外泌体作为产品布局上的补充和分支。

表2外泌体领域公司一览表格来源：根据数据库和网络资料整理

由于外泌体是新兴的治疗方式和手段，所以该领域的公司大部分为初创公司，占比约65%。绝大部分的公司产品单一，超过两项以上的只有CodiakBioSciences，TheCellFactory和AvalonGloboCare三家。根据主营产品是否为外泌体，以下将分为外泌体技术公司与非外泌体技术公司，对该领域的公司及其产品进行介绍。

07

外泌体技术公司及其产品

CodiakBioSciences是一家领先的外泌体药物公司，致力于设计、工程化改造并大规模生产临床应用级别的外泌体，用于外泌体介导的药物递送以及精准治疗。它拥有用于外泌体设计和生产的核心专利平台engEx?，可以生产出工业级别和规模的外泌体。

图5CodiakBioSciences的engEx?平台生产改造外泌体的示意图图片来源：根据