编者按
由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华医学会《中华儿科杂志》编辑委员会、中华医学会杂志社共同主办的“年全国儿童生长发育相关疾病学术研讨会（第16届）”进入第2天了，今天的内容精彩纷呈哦～
上午各位专家老师的精彩演讲
张杰 教授
国家食品药品监督管理总局药品审评中心
我国罕见病药物的审评策略
张杰教授对我国罕见病药物的审评策略进行详尽讲解，对罕见病的国内现状、审评过程及研发药品注册策略进行了透彻的分析。
张教授首先简要介绍了药品审评中心（CDE）职能、组织框架图、审评流程、药物研发过程等。罕见病全球尚无统一的定义，WHO、美国FDA、欧盟EMA各不相同，WHO的定义为：患病人数占总人口的0.65～1%的疾病；美国FDA则严格按照发病率（＜1/20万）；欧盟EMA为严重威胁生命或慢性消耗性疾病，且发病率＜1/。
目前国内罕见病医疗费用昂贵；医生对罕见病认知有限，误诊、漏诊高；有些罕见病无统一的标准诊断方法；在已知的约种罕见病中，有特异性治疗手段的约多种，而在我国上市的还不到20%。
我国对罕见病的审评快速通道有政策上支持，无论是罕见病药物还是医疗器械研发，都支持走快速审评通道，可减少临床试验病例数或免做临床试验。张教授对罕见病减免临床试验的审评考虑进行了深入探讨，包括疾病的发病率、严重程度、伦理问题等。目前我国已有超过种罕见病药物获得批准上市。
最后张教授结合实际的罕见病药物审评案例，对审评过程进行了详细讲解。
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宋昉 教授
首都儿科研究所
遗传病精准诊断的几个要素
遗传病是由于遗传物质改变导致的疾病。遗传病的精准医学是指分子诊断、靶向治疗及精准预防（产前诊断、种植前诊断、携带者筛查等）。遗传病精准医学的基础是分子致病机制。
基因组与遗传病并不一定是一一对应的关系，多个基因改变可能导致相同的疾病，一个基因改变可有多种疾病表现（FMR-1基因，男性为脆性X智力低下，女性携带者则为原发性卵巢早衰）。基因变异方式众多，可有序列变异、剂量变异、结构变异等，了解这些突变形式，有助于选择合适的诊断方法。
宋教授结合高苯丙氨酸血症（HPA）、Prader-Willi综合征等疾病，对相关疾病的表现、分子机制、诊断思路、检测技术的选择等进行详细介绍。诊断思路主要考虑：疾病关联的基因；基因变异的形式和适宜的诊断技术；变异是否致病性；变异是否符合遗传方式，能否解释疾病表型等。
最后，宋教授结合实际临床病例，分享了遗传病诊断成功和误诊两方面的经验与教训。
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大会发言
华中科技大学同医院的应艳琴老师对例ISS患者接受重组人生长激素治疗的有效性和安全性进行了分析报告。结果显示影响生长速率的因素主要有开始治疗年龄、IGF-1水平等，治疗过程中常见的不良反应有一过性空腹血糖增高、暂时性高胰岛素血症、甲状腺功能降低等。总体而言，rhGH对ISS有良好的促生长作用，治疗过程中需监测相关不良反应。
医院的杨利老师带来了三例矮小症合并I型神经纤维瘤临床特征及分子遗传学分析报告。3例患儿分别为2岁6月女童、11岁6月女童、13岁4月男童，均因生长发育迟缓入院检查，完善相关检查及基因分析后均确诊为矮小症合并I型神经纤维瘤，提示对矮小患儿查体需仔细，避免漏诊而使用rhGH，导致肿瘤的发生、发展甚至恶变的可能。
医院的林娟老师带来了ACTH兴奋试验用于阴毛早现病因诊断的价值及肾上腺功能早启动患儿代谢组分分析，对56例阴毛早现患儿（已排除显著肾上腺、性腺等疾病）的ACTH兴奋试验数据，并对其中32例确诊肾上腺早启动的代谢组分进行分析。结果显示阴毛早现病因按比例高低依次为肾上腺早启动、中枢性性早熟、迟发型肾上腺皮质增生症，ACTH兴奋试验有助于迟发CAH的诊断，但灵敏度非%。
广西壮族自治区妇幼保健院的王锦老师带来了高通量测序在男童外生殖器异常基因诊断中的应用研究报告，共纳入52例男童外生殖器异常病例，运用个性发育不良基因靶向测序进行检测，结果显示诊断率为44.23%，5α还原酶缺乏症和低促性腺激素功能减退症是主要病因。高通量测序技术有助于男童外生殖器异常的基因诊断和明确致病原因。
医院的李晨曦老师带来了下丘脑转录因子EAP1在青春启动过程中的作用机制的研究报告，探索体外水平下丘脑转录因子EAP1在青春发育过程中的作用、EAP1与kiss1/GPR54信号通路之间的关系及对性发育的影响，结果显示下调雌鼠下丘脑EAP1mRNA表达后，可短暂降低GnRHmRNA表达水平，EAP1可能并非通过kiss1/GPR54信号通路作用于性发育过程，下调雌鼠下丘脑EAP1mRNA表达可导致青春发育延迟，卵巢功能退化，后期可恢复。
上海交通大医院的陈立芬老师带来了46,XX外生殖器畸形的临床分析与分子遗传学研究报告，收集了38例外生殖畸形且染色体为46,XX的患儿资料，分析其临床特征及基因点突变情况。结果显示46,XX核型中呈现外生殖器畸形最常见的病因是CAH，CAH中以CYP21A2基因突变所致21-OHD最为常见。另外，在46,XX外生殖畸形患儿中肾上腺肿瘤或SRY基因异位等原因亦不可忽视。
医院的陈虹老师带来了苗勒管永存综合征一核心家系AHMR2基因突变分析研究，对一对PMDS双胞胎患儿临床资料及基因检测进行分析。结果显示2例患儿具有典型的PMDS临床表现，基因检测发现其AMHRII基因存在复合杂合突变，且两个突变均为新发现突变[c.GC/p.(Gly40Arg);c.GC/p.(AlaPro)]，国内外尚未见报道。
医院的雷雪丫老师带来了亚临床甲状腺功能减退症（SCH）孕妇不同治疗时机对新生儿的影响研究，结果显示SCH孕妇经规范治疗后，妊娠期并发症发生率、其所产新生儿一般情况与甲功正常孕妇所产新生儿无明显差异；SCH孕妇治疗越晚，其所产儿支气管肺发育不良的发生几率越大；新生儿初筛TSH值越高；SCH孕妇经规范治疗后，其所产早产儿和足月儿一般情况及初筛TSH值与甲功正常孕妇所产早产儿和足月儿无明显差异。
医院的张文婷老师带来了GDF5转基因小鼠构建及转基因小鼠表型分析研究，构建以aP2为启动子的GDF5转基因小鼠模型，分析GDF5基因在脂肪组织高表达对脂肪分化的影响。结果显示GDF5基因可促进小鼠皮下脂肪棕色化，并且皮下脂肪棕色化对小鼠能量代谢提高起到重要作用。
浙江大医院的章建伟老师带来了GnRH激发试验促性腺激素峰值在性早熟肥胖女童诊断中的价值研究，结果显示肥胖组中枢性性早熟患儿LH峰值、SHBG较正常体重组明显偏低（P0.01）；例正常体重、68例肥胖/超重的中枢性性早熟早期患儿随访1年后，正常体重组20例，肥胖/超重组34例发展为中枢性性早熟，两组间有显著性差异（p0.），ROC曲线分析显示LH峰值切割值为3.87IU/L时，敏感度为0.60，特异度为0.，约登指数最大（0.）。
医院的孙辉老师带来了肾小球高滤过、尿NAG/Ccr对1型糖尿病早期肾脏损害评估的临床意义报告，入组例1型糖尿病，34例健康志愿者，分为正常白蛋白尿组，白蛋白尿组，及健康对照组。结果显示尿NAG/Ccr水平在正常蛋白尿组即显著高于对照组，甚至早于微量白蛋白尿的发生。1型糖尿病病程小于5年即出现肾小管损伤，肾小管损伤程度与血糖控制相关。尿NAG/Ccr在临床可作为检测糖尿病肾脏损伤的特异性指标，有利于早期发现肾脏损伤及早期干预。肾小球高滤过是1型糖尿病早期表现，可反映血糖、血脂紊乱情况。
医院的黄慧老师带来了STAT3在糖尿病肾病足细胞炎症损伤中的作用及调控机制研究，构建携带tdtomato足细胞靶向敲除STAT3的2型糖尿病肾病模型，分析正常组和糖尿病组足细胞炎症通路表达差异，并采用rt-PCR、免疫组化等验证芯片结果。结果显示STAT3可能在糖尿病肾病足细胞炎症损伤中起重要作用，可以作为糖尿病肾病的药物治疗靶点。
下午各位专家老师的精彩演讲
程翼飞 教授
北京大学血液病研究所
异基因造血干细胞移植治疗遗传代谢病（IMD）
IMD是遗传性生化代谢缺陷的总称，是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积引起一系列临床表现。IMD中除少数几种可以通过饮食干预、酶替代（ERT）等治疗外，多数缺乏有效的根治性措施，现阶段，异基因造血干细胞移植（HSCT）仍是治疗少部分IMD的有效手段。
HSCT治疗IMD的种类有溶酶体贮积症：粘多糖病（MPS），易染性脑白质营养不良（MLD），球形细胞脑白质营养不良（GLD）；过氧化物酶体病：肾上腺脑白质营养不良（ALD）。程教授结合文献报道及临床数据，对HSCT治疗MPS、ALD的移植时机、疗效、预后及相关影响因素进行详细讲解。
HSCT移植时机至关重要，MPS-IH一般要求2岁内移植，ALD、MLD、GLD需要尽早移植，总之越早移植疗效越好。HSCT治疗遗传代谢病具有一定的局限性，包括移植相关的毒副反应，对已发生的骨骼受累没有明显改善作用，且无法改善已经受损的中枢神经系统。同胞相合供体一直是移植的最佳供体来源，只要HLA相合，健康携带者也是理想的供体。
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谷峰 研究员
眼视光学和视觉科学国家重点实验室
基因治疗的应用及瓶颈
狭义的基因治疗指具有正常功能的基因置换或增补患者体内有缺陷的基因，从而达到治疗疾病的目的；广义的基因治疗指将某种遗传物质转移到患者细胞内，使其在体内发挥作用，最终达到治疗疾病的目的。操作方式包括基因增强、基因失活、基因置换、基因矫正等。基因转运载体有逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体等，基因转动方式有脂质体、分子耦联载体、多聚物载体等。
原位修复是基因治疗中最好的基因编辑技术。新型基因编辑技术相比传统技术具有效率高、成本低、周期短、可多基因编辑的优点，但细胞毒性较大，代表技术有锌指核酸酶（ZFN）、转录激活子样效应因子核酸酶（TALEN）、规律成簇间隔短回文重复（CRISPR）系统等。谷研究员结合临床病例对基因编辑技术的实际应用。
最后，谷研究员对基因治疗作出了展望，如何优化转动方式，如何提高基因编辑的效率，如何解决安全性、脱靶及时空表达问题，如何应对伦理问题等。
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大会发言
上海市医院的韩连书教授带来了例糖原贮积症II型患者的临床及GAA基因突变谱研究报告，对入组的患者进行以下研究：①通过病史回顾和电话随访对患者的临床资料进行分析和总结；②干血滤纸片法测定患者GAA酶活性；③对患者及父母行GAA基因Sanger测序；④分析患者的临床表型和基因型的相关性。结果显示，GAA基因突变谱具较高的异质性，共发现种突变，其中31种为未报道过的新突变，包括20种新错义突变，临床表型和基因型有相关性。
医院的袁裕衡老师带来了糖原累积症Ia型例的脂代谢现状和治疗分析报告，分析了来自个家系例GSDIa型患者数据，结果显示GSDIa型患者多存在明显血脂代谢异常，饮食控制、生玉米淀粉联合降脂治疗可维持大部分患者血总胆固醇正常，血甘油三酯难以控制正常。GSDIa型患者TC和TG呈正相关；建议GSDIa型患者的血脂控制以血总胆固醇为主要目标，允许一定范围内高甘油三酯血症存在。GSDIa型患者高脂血症的治疗建议选择他汀类药物。GSDIa患者高脂血症相关并发症需继续监测。
医院的刘怡老师带来了52例丙酸血症患儿的临床表型与基因突变分析报告，分析患儿的临床资料和实验室检查结果，根据患儿年龄、疾病状态及营养状况给予个体化饮食与药物干预。采用靶向序列捕获的新一代测序和Sanger测序技术对患儿及其家系成员进行基因突变分析。结果显示52例患儿临床表现复杂，共检出PCCA和PCCB基因31种新突变，提示了丙酸血症基因型的复杂性。
重庆医院的冉情老师带来了人软骨细胞SEDT模型转录组测序的研究报告，通过RNA-Seq测序技术检测SEDT软骨细胞模型，检测其差异基因的表达，分析差异基因是否与内质网功能直接或间接相关，为进一步深入研究SEDT的发病机理奠定基础。结果成功应用RNA-Seq技术，筛选出软骨细胞SEDT模型的差异表达基因。SEDL基因的下调会引起35个基因表达出现显著差异，其中12个基因表达下调，32个基因表达上调，CHAC1、ERO1A、TRIB3基因与内质网功能相关，推测SEDT的发病可能与内质网功能的异常相关。MMP13、GDF15可能与骨生长发育相关。SEDL基因的下调引起转录组参与内质网调控的基因以及骨生长发育相关基因，二者可能共同参与SEDT的发病。
中国医学科学院医院的马明圣老师带来了50例糖原累积症Ia型继发肝腺瘤临床分析研究报告，结果显示糖原累积症Ia型继发肝腺瘤的总体发病率为30.5%，10岁以上发病率为69.1%。男女发病无差异。腺瘤以多发为主，肝右叶为好发部位。肝腺瘤最常见并发症为腺瘤破裂出血，其次为恶变。研究未发现糖原累积症Ia型中肝腺瘤发生与基因型相关。腺瘤直径3cm，可选择肝动脉化疗栓塞后立即射频消融;腺瘤直径≥5cm，可考虑手术切除；肝动脉化疗栓塞对于上述情况均可采用，但是对于直径5cm，肝动脉化疗栓塞可能效果较差。腺瘤出血，首选肝动脉化疗栓塞。腺瘤恶变，可考虑肝动脉化疗栓塞或手术切除。所有糖原累积症Ia型患者均应长期随诊，确诊后至少每年监测1次，10岁以上的糖原累积症Ia型患者，根据腺瘤的发生情况至少6月到1年监测腹部超声，监测腺瘤发生及变化情况，及早干预，改善预后。
华中科技大学同医院的龙文君老师带来了PAPSS2突变引起脊柱骨骺发育不良矮小患儿临床及影像学表现研究报告，该患手腕x线片示骨龄指骨2~2.5岁，腕骨5~6岁；脊柱正侧位片示不规则终板，椎间隙狭窄，提示先天性脊柱骨骺干骺端软骨发育不良；髋关节正位片无明显异常。碱性磷酸酶、血钙磷、甲状腺功能、尿甲苯胺蓝无异常。骨代谢相关基因有PAPSS2基因复合杂合突变，分别遗传自父母。诊断为脊柱骨骺发育不良，巴基斯坦型。文献报道其对生长激素激素不敏感，且有脊柱异常可能，故未做特殊处理，随访2年后患儿出现脊柱后凸，小腿弯曲。故以身材矮小就诊患者应排除会引起矮小的遗传代谢性疾病。
医院的范燕彬老师带来了先天性肌营养不良的临床表现和产前诊断研究报告，对确诊的23例先天性肌营养不良（CMD）患儿进行临床特点总结，对先证者家庭进行遗传咨询，并对其26例再次妊娠的胎儿进行产前诊断。研究成功为23例CMD患者家庭的26例胎儿进行了产前诊断，为这些家庭提供了可靠帮助。目前CMD尚无有效的治疗方法，需要对确诊的先证者家庭提供准确遗传咨询并进行有效的产前诊断，以期终止遗传链。
广州市妇女儿童医疗中心的黄永兰老师带来了65例粘多糖病II型儿童IDS基因检测及新突变功能分析报告，针对外周血白细胞IDS酶活性检测确诊MPSII型患儿共65例，提取外周血基因组DNA，采用PCR直接测序法对IDS基因9个外显子及两侧侧翼序列进行突变分析，构建pcDNA3.1-IDS-EGFP野生型载体，体外定点诱变成新突变位点相应的突变型载体，从细胞学水平进行体外功能分析。研究丰富了粘多糖病II型IDS基因突变谱，提示IDS基因突变具有高度遗传异质性，成功构建了7种新突变载体，经FT细胞瞬时表达研究证实，新突变均为致病性突变，其临床表型均为重型。
医院的李东晓老师带来了73例核基因突变导致的线粒体病患儿的临床与分子遗传学研究报告，对例mtDNA未见异常的线粒体病患者，应用二代测序技术进行nDNA靶向捕获或全外显子组测序。研究发现92种nDNA新突变，nDNA相关儿童线粒体病的主要临床表型为Leigh与Leigh样综合征。发现了基因新表型，更新了线粒体病基因型-表型关系谱。从功能上确定了NDUFS3、AIFM1及SERAC1突变的致病性。成功进行了8例胎儿的产前诊断，为先证者家庭提供帮助。
医院的吴蒙蒙老师带来了孕鼠叶酸缺乏对子鼠全基因组甲基化及IGF-1R、IGF-2R甲基化和表达的影响研究报告，22只SD雌鼠随机分为叶酸缺乏组（n=12）和正常对照组（n=10）两组，分别喂养叶酸缺乏饲料和普通饲料，2周后与雄鼠交配，于怀孕第20天对孕鼠剖腹取胎，测量胎鼠头尾长、体重。采用ELISA法对胎鼠脑、肝脏组织的叶酸水平进行检测。使用甲基化免疫共沉淀高通量测序技术检测胎鼠脑、肝脏组织全基因组以及IGF-1R、IGF-2R甲基化情况。采用westernblot法检测胎鼠脑、肝脏组织IGF-1R和IGF-2R蛋白的表达。结果显示孕鼠叶酸缺乏会导致胎鼠宫内体格生长受限，并可显著影响子代全基因的甲基化模式。IGF-2R甲基化水平及基因表达的改变可能参与了叶酸缺乏所致子代表型的改变。
医院的陆炜老师带来了24例Beckwith-Wiedemann综合征的临床特征及分子遗传机制研究报告，采用MS-MLPA分子生物学诊断技术，检测外周血染色体11p15.5BWS相关区域印迹基因的拷贝数及甲基化状态，分析不同分子遗传机制与临床表型间的关系。结果显示本病与染色体11p15.5BWS相关区域印迹基因的表达缺陷有关，其中半数以上的患者是由于IC2的去甲基化。当临床上遇到患儿出现巨大儿、巨舌、脐部突出、过度生长或肢体不对称等临床表现时，应考虑到本病的可能性，尽早行MS-MLPA检测。对临床高度怀疑但MS-MLPA检测阴性的患儿，应考虑是否存在CDKN1C基因突变或11p15.5区域染色体的倒置、移位，并行相关遗传学检测进一步明确。
下午各位老师的临床病例分享环节
临床病例分享
杜红伟 教授
医院
杜红伟教授分享了一例“阴茎增粗勃起，阴毛出现”病例，患儿男，3岁4个月，因“发现阴茎增粗2.5年，阴毛出现5个月”而入院。患儿出生时阴茎大小正常，于1岁时家长发现其阴茎开始逐渐增大，两年半的时间呈进行性增大，并伴有每日勃起数次，于5个月前出现阴毛，病程中身高增长明显加速，出生时身长50cm，1岁时身长约75cm，2岁时身高达cm，近1年身高增长约13cm。2岁时出现声音变粗，少许胡须出现，病程中无遗精和分泌物，平素力气较大。父亲身高cm，母亲身高cm，父母非近亲婚配。父亲及其他家族成员无类似病史，母亲初潮年龄14岁，父亲13岁出现青春期发育。否认有避孕药、补品及保健品摄入史。杜教授从性早熟是中枢性还是外周性、如果诊断外周性性早熟如何解释睾丸增大、如何进一步治疗等三个方面对该病例进行了深入的分析。
成胜权 教授
医院
成胜权教授分享了一例“肌酸激酶升高”的病例。患儿女，1岁3个月，因“发热伴腹泻2天，外院化验血肌酸激酶升高”就诊。患儿自两天前开始发热、腹泻，便中无脓血，尿量尚可。医院诊断“腹泻病”，给予“口服补液盐、妈咪爱”等。次日仍腹泻，到医院查血肌酸激酶U/L、乳酸脱氢酶U/L，诊断“腹泻病、心肌损害”，给予抗感染、补液、微生态制剂及营养心肌治疗，肌酸激酶波动在~0U/L之间，2个月后化验血肌酸激酶U/L、乳酸脱氢酶U/L。医院的EMG检查显示：双侧腓肠肌、股四头肌可见少量纤颤、正相电位时限缩短，波幅降低（uV），多项电位不多，呈混合相；双侧腓总神经运动传导速度减慢，双侧胫神经运动传导速度正常，左侧腓总神经、胫神经及右侧胫神经近端波幅较低（少于远端1/2以上），双侧胫神经远端潜伏期延长；双侧腓总神经（近端）、骨神经潜伏期正常范围，波幅尚可；双侧H波潜伏期正常范围，波幅较低。因诊断不明来我院进一步诊治。病程中，患儿精神、运动及语言均正常。患儿为第一胎第一产，足月顺产，出生体重3.2kg，身长49cm。运动、语言、智力发育与正常同龄儿同。父母非近亲结婚，父亲患重症肌无力。成教授对该患者的诊断思路进行了详细的分析。
王春林 教授
浙江大医院
王春林教授分享了一例“重度营养不良、低钠血症”的病例。患儿女，4个月22天，因反复腹泻、呕吐、消瘦4月余入院。患儿生后20余天开始腹泻，大便少时5~6次/d、多时10余次/d，便量不等，一般黄稀或黄糊（入院前三周为蛋花汤样便数天）；有时有呕吐，每日数次，多为奶汁，呕吐量不等。生后1个月20天有过数日咳嗽，连咳数声、有痰，无气促、发绀，经抗感染处理后好转。病来无发热、皮疹、抽搐等。从生后1个月8天开始，先后在3家医院（县、市和省级）4次住院，除了被诊断为“急性肠炎、中度脱水、高钾血症、低钠血症、肝功能异常”外，还被诊断为“胃扭转”、“肾功能异常”、“胃食管反流病”，予抗感染、补液、补充电解质、止泻、护肝，更换奶粉（羊奶粉、去乳糖奶粉）等处理，腹泻、呕吐可好转，但症状反复；消瘦未能改善，曾被当地医生劝说“放弃治疗”。患儿出生体重3.15kg，生后母乳喂养，因腹泻改羊奶粉和去乳糖奶粉喂养。否认家族中有遗传代谢病史。王教授从重度营养不良的原因是什么、低钠血症是营养不良所致吗、基础疾病是什么等三个方面进行了深入分析。
“年全国儿童生长发育相关疾病学术研讨会”的第2天会议报道就到此结束了，明天是本次大会的最后一天，专家演讲精彩仍旧，敬请期待～
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