每周六晚上推送小河教授新作：妊娠期合理用药专栏，敬请留意。
妊娠期合理用药专栏
妊娠期合理用药（四十七）
妊娠合并糖尿病的胰岛素及口服药物治疗
医院内科张小河
妊娠合并糖尿病的治疗时机与血糖控制目标
计划妊娠的糖尿病妇女，在糖尿病未得到满意控制之前应采取避孕措施。在受孕前严格控制血糖，加强血糖监测。餐前血糖水平控制在3.9～6.5mmol/L；餐后血糖控制在8.5mmol/L以下；HbA1c控制在7.0%以下（用胰岛素治疗者），在避免低血糖的情况下尽量控制在6.5%以下。对于妊娠期间糖尿病（GDM）应尽早进行诊断，在确诊后，应尽早按糖尿病合并妊娠的诊疗常规进行管理，1～2周就诊１次。血糖控制的目标是空腹、餐前或睡前血糖3.3～5.3mmol/L；餐后1h糖≤7.8mmol/L，或餐后2h血糖≤6.7mmol/L；HbA1c尽可能控制在6.0%以下。糖尿病孕妇经饮食治疗3～5d后，测定24h的末梢血糖（血糖轮廓试验），包括夜间血糖、三餐前30min及三餐后2h血糖及尿酮体。如果空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L，或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超过妊娠期标准者，应及时加用胰岛素治疗。
胰岛素治疗是控制妊娠合并糖尿病的最佳选择
胰岛素是大分子蛋白，不通过胎盘，妊娠期应用不会对胎儿造成不良影响。对比胰岛素加饮食控制与单纯饮食控制对糖代谢异常患者孕期指标的影响，发现妊娠期应用胰岛素不会对孕妇内源性胰岛素分泌造成远期影响。近年来，新型速效胰岛素类似物不断得到开发。速效胰岛素类似物比普通短效人胰岛素起效更快，可迅速达到药物最大作用，且维持作用时间短，在妊娠期餐前即刻应用能够有效控制孕妇餐后血糖，并减少下一餐前低血糖的发生风险，从而改善妊娠合并糖尿病患者的不良妊娠结局。速效胰岛素类似物门冬胰岛素与普通人胰岛素降低HbA1c的幅度相似，但是门冬胰岛素组的平均餐后血糖增幅要显著低于普通人胰岛素组。门冬胰岛素引起孕妇严重低血糖事件、夜间严重低血糖事件的发生风险，较使用普通人胰岛素孕妇均有降低趋势，风险降低分别为28%与52%。门冬胰岛素能和普通人胰岛素一样被人体很好地耐受，且绝大部分糖尿病患者不产生特异性抗体。
ADA（美国糖尿病学会）指南中明确指出，胰岛素是妊娠合并糖尿病个体化治疗的一线用药，人胰岛素及胰岛素类似物均可以用作妊娠期的降糖治疗。在长期的临床实践中，我们已经肯定了普通人胰岛素在妊娠期降糖中的疗效及安全性。而胰岛素类似物，虽然在非妊娠的1型或2型糖尿病患者中的疗效和安全性已得到明确证实，但对于其在妊娠期间的使用仍较为慎重。目前，临床上速效胰岛素类似物有门冬胰岛素及赖脯胰岛素，长效胰岛素类似物包括地特胰岛素、甘精胰岛素。不同国家的指南中纳入的可以应用于妊娠期降糖治疗的胰岛素类似物不尽相同，美国食品和药物管理局（FDA）批准的有门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素；我国版《妊娠合并糖尿病诊治指南》中推荐使用的两种胰岛素类似物为门冬胰岛素与地特胰岛素，这两种胰岛素类似物也已通过我国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准，用于妊娠期降糖治疗。
常用的胰岛素制剂及其特点
超短效人胰岛素类似物门冬胰岛素已被CFDA批准可用于妊娠期。其特点是起效迅速，药效维持时间短，具有最强或最佳的降低餐后血糖的作用，不易发生低血糖，用于控制餐后血糖水平。
短效胰岛素其特点是起效快，剂量易于调整，可皮下、肌内或静脉注射使用。静脉注射胰岛素后能使血糖迅速下降，半衰期5～6min，故可用于抢救DKA（糖尿病酮症酸中毒）。
中效胰岛素是含有鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子的混悬液，只能皮下注射而不能静脉使用。注射后在组织中蛋白酶的分解作用下，胰岛素与鱼精蛋白分离，释放出胰岛素再发挥生物学效应。其特点是起效慢，药效持续时间长，其降低血糖的强度弱于短效胰岛素。
长效胰岛素类似物地特胰岛素也已经被CFDA批准应用于妊娠期，可用于控制夜间血糖和餐前血糖。
胰岛素治疗方案
最符合生理要求的胰岛素治疗方案为：基础胰岛素联合餐前超短效或短效胰岛素。基础胰岛素的替代作用可持续12～24h，而餐前胰岛素起效快，持续时间短，有利于控制餐后血糖。应根据血糖监测结果，选择个体化的胰岛素治疗方案。
基础胰岛素治疗：选择中效胰岛素睡前皮下注射，适用于空腹血糖高的孕妇；睡前注射中效胰岛素后空腹血糖已经达标，但晚餐前血糖控制不佳者，可选择早餐前和睡前2次注射，或者睡前注射长效胰岛素。
餐前超短效或短效胰岛素治疗：餐后血糖升高的孕妇，进餐时或餐前30min注射超短效或短效人胰岛素。
胰岛素联合治疗：中效胰岛素和超短效或短效胰岛素联合，是目前应用最普遍的一种方法，即三餐前注射短效胰岛素，睡前注射中效胰岛素。由于妊娠期餐后血糖升高显著，一般不推荐常规应用预混胰岛素。
妊娠期胰岛素应用的注意事项：①胰岛素初始使用应从小剂量开始，0.3～0.8U/(kg·d)。每天计划应用的胰岛素总量应分配到三餐前使用，分配原则是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。每次调整后观察2～3d判断疗效，每次以增减2～4U或不超过胰岛素每天用量的20%为宜，直至达到血糖控制目标。②胰岛素治疗期间清晨或空腹高血糖的处理：夜间胰岛素作用不足、黎明现象和Somogyi现象均可导致高血糖的发生。前两种情况必须在睡前增加中效胰岛素用量，而出现Somogyi现象时应减少睡前中效胰岛素的用量。③妊娠过程中机体对胰岛素需求的变化：妊娠中、晚期对胰岛素需要量有不同程度的增加；妊娠32～36周胰岛素需要量达高峰，妊娠36周后稍下降，应根据个体血糖监测结果，不断调整胰岛素用量。
口服降糖药在GDM孕妇中的应用
大多数GDM孕妇通过生活方式的干预即可使血糖达标，不能达标的GDM孕妇应首先推荐应用胰岛素控制血糖。目前，口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在GDM孕妇中应用的安全性和有效性不断被证实。但我国尚缺乏口服降糖药治疗GDM的相关研究，且这两种口服降糖药均未纳入我国妊娠期治疗糖尿病的注册适应证。但考虑对于胰岛素用量较大或拒绝应用胰岛素的孕妇，应用上述口服降糖药物的潜在风险远远小于未控制的妊娠期高血糖本身对胎儿的危害。因此，在知情同意的基础上，部分GDM孕妇可慎用。
格列本脲是临床应用最广泛的治疗GDM的口服降糖药，作用靶器官为胰腺，99%以蛋白结合形式存在，极少通过胎盘屏障。目前临床研究显示，妊娠中、晚期GDM孕妇应用格列本脲与胰岛素治疗相比，疗效一致，但前者使用方便，且价格便宜。但用药后发生子痫前期和新生儿黄疸需光疗的风险升高，少部分孕妇有恶心、头痛及低血糖反应。
二甲双胍可增加胰岛素的敏感性，目前的资料显示，妊娠早期应用对胎儿无致畸性，在多囊卵巢综合征的治疗过程中对早期妊娠的维持有重要作用。由于该药可以透过胎盘屏障，妊娠中晚期应用对胎儿的远期安全性尚有待证实。
结语
妊娠合并糖尿病可能会对母婴造成不良影响，临床上对妊娠合并糖尿病的管理要把握治疗时机与血糖控制目标，进行及时有效地治疗。需要进行药物治疗时，应选择胰岛素。胰岛素种类和剂型多样，速效胰岛素类似物兼顾安全性和有效性，是治疗妊娠合并糖尿病的适宜选择。
医生简介
张小河，男，年4月生。揭西县河婆中学届毕业校友。年毕业于汕头大学医学院临床医疗系，并开始在医院任职至今。年7月至年2月在汕头大学医学院附一院进修心内科。年12月至年5月，任医院内科主治医师，并兼任急诊科主任。年5月至年2月，任医院内科主治医师，并兼任内儿科主任。年2月至现在年4月，任医院内科副主任医师，并兼任内儿科主任。年5月，任医院内科主任医师，内科主任，兼内一科主任。年12月，兼任我院ICU主任。任现职期间，积极从事心身医学的研究，发表多篇有关论文。-1-5以第一作者完成科研课题《氟西汀联合罗布麻治疗冠心病并焦虑症临床研究》获得揭阳市科技进步奖三等奖；并得到了各级领导的肯定。任现职期间，能遵守国家法律和法规，有良好的职业道德和敬业精神，几乎每天均从事专业技术工作，每天带领下级医师查房，每周专科查房至少一次。每周专科门诊至少5个上午。有丰富的临床实践经验，能独立解决普通内科临床专业复杂疑难的重大技术问题。在我院积极组织、指导普通内科的全面业务技术工作，开展本专业必须具备的各种诊疗技术项目。在传染病方面，在我县首次发现并诊断恙虫病，并总结发表论文。是我县各种重大传染病防治专家组主要成员。在历年各类甲型流感流行期间的临床工作中，均担任业务领导工作，并成功抢救5例早流重症肺炎并呼吸衰竭的病人。在手足口病流行期间，亦积极担负主要业务领导工作，抢救30余例重症手足口病患儿。大力推广慢乙肝及艾滋病的抗病毒疗法，使各级医师均掌握该疗法。脑血管病方面，大力推广rt-PA时间窗内溶栓疗法，取得了积极成就。担任我市重症医学会委员，对我院各科几乎所有危重病人都领导或参加会诊及救治工作。大力推广全胃肠外营养，及小肠内营养（鼻肠管的使用），使我院重症患者的抢救成功率得到提高。在我县首次对外周型呼吸衰竭患者成功使用呼吸机，并使其得到推广成为常规治疗方法。作为我院内科主任长期认真指导下一级卫生技术术人员开展工作，培养多名住院医师及主治医师，每月坚持办讲座或讨论会至少一次。
出门诊时间表：
每周一至五：
上午，门诊楼三楼专家门诊一门诊；
下午，内一病房。
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张小河