每周一例脑白质病变

异染性脑白质营养不良

异染性脑白质营养不良(metachromaticleukodystrophy,MLD)

是一种罕见的遗传性溶酶体疾病，由芳基硫酸酯酶A缺乏引起，呈常染色体隐性遗传。世界范围内报告的发病率从四万分之一到十六万分之一不等。其特征是覆盖中枢和外周神经系统大部分神经纤维的髓鞘损伤。同时，硫化物在肾脏、胆囊等的积聚可导致多器官功能障碍。临床病程的严重程度是由突变基因的残余活性决定的，取决于突变的类型。目前，这种疾病还没有有效的治疗方法。已有骨髓或脐带血移植的临床病例报道，但这些方法的治疗效果仍不足以预防神经功能障碍的加重。

基因突变

MLD是由编码溶酶体芳基硫酸酯酶A的ARSA基因变异引起的，或更少见的是编码激活神经鞘脂激活蛋白B的PSAP基因变异引起的。

ARSA基因位于染色体22q13.33上，是一个大约3kb的小基因，横跨8个外显子，编码个氨基酸前体。三个最常见的导致MLD的突变为c.+1GA，c.CT和c.TG。除了致病突变外，ARSA基因还呈现常见的中性变异，如“ARSA假缺失等位基因”，导致ARSA活性降低。

PSAP基因位于染色体10q22.1，由15个外显子组成。PSAP最常见的突变谱为c.CA,c.GC和c.-1GT，约占PSAP-MLD等位基因总数的67%。

病理特征

硫化物存在于髓鞘细胞,在髓鞘结构和功能的信号传导和维持中发挥重要作用。硫化物在溶酶体中被裂解，在溶酶体中ARSA水解硫酸盐基团。只有硫化物与SapB形成配合物，使疏水底物可溶，才能进行裂解反应。硫化物的生物合成开始于内质网，半乳糖神经酰胺通过将半乳糖转移到神经酰胺形成，然后半乳糖神经酰胺被运输到高尔基复合物，在高尔基复合物中通过添加硫酸盐基团形成硫化物.硫化物降解发生在溶酶体中。当硫化物出现在ARSA活性部位时，需要SapB。ARSA通过裂解硫酸根水解成半乳糖神经酰胺。

临床表现

MLD患者由于芳基硫酸酯酶A的缺乏，其底物硫酸酯不能被转化成脑苷脂，从而造成髓鞘的形成障碍，其典型临床表现为进行性的运动障碍，伴有语言障碍和认知障碍。同时硫化物在肾脏、胆囊及周围神经系统的积聚可导致许多器官功能障碍。

根据发病年龄的不同，MLD可分为幼儿型(3岁前发病)、青少年型(16岁前发病)和成人型。快速进展的运动障碍是典型的幼儿和青少年型的特征。认知和行为障碍是成人型的特征。

MLD儿童的临床表现为步态障碍、运动障碍和抽搐。年龄较大的儿童表现为步态异常、行为变化、学习成绩下降和癫痫发作。MLD常伴有癫痫反复发作，发病率随病程的延长而增加。全身性发作常见于幼儿型，而部分发作常见于青少年型。

影像学表现

MRI可见两侧大脑半球对称的白质病变，早期皮质下U纤维保留，而皮层下及脑室周围白质受累。发现随着疾病的进展，大脑半球逐渐萎缩，并累及U纤维和小脑白质。

轴位的T2WI显示双侧对称的“蝴蝶”状的白质高信号。可见皮质下U纤维保留。

矢状位的T2WI显示白质高信号融合，双侧对称。白质内的多条低强度线和点形成MLD特有的“虎型”或“豹型”图案。静脉周围髓磷脂的保留被认为是这种现象的原因。

参考文献及图片来源：

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