近日（9月8日），辉瑞在PPMD（ParentProjectMuscularDystrophy）网站上向杜氏肌营养不良症社区发出公开信。信中辉瑞表示，针对其在研杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法fordadistrogenemovaparvovec（PF-）的III期临床，公司已经提交了一份修订方案。

此次进行临床方案修订的原因是发生了三起严重不良事件，这三例患者在接受fordadistrogenemovaparvovec治疗后出现了严重的肌无力不良事件，其中两起涉及心肌炎，并归因于研究药物。辉瑞的外部数据监察委员会审查了研究中的安全性发现，并且得出结论认为，在接受治疗后抗肌萎缩蛋白的某些突变可能与这些不良事件相关。

由此，辉瑞决定新的临床研究方案将排除具有外显子9至13突变（外显子缺失，复制，插入或点突变）或外显子9和30缺失的DMD患者。据统计，这部分患者占所有DMD人群的不到15%。目前，监管机构和伦理委员会正在审查该临床修订。

PF-由人肌肉特异性启动子驱动，以重组腺相关病毒9(rAAV9)衣壳作为载体，携带并递送缩短的抗肌萎缩蛋白基因(mini-dystrophin)。

DMD由编码抗肌萎缩蛋白的基因突变所引起，而抗肌萎缩蛋白是肌膜稳定所必需的。由于缺乏营养不良蛋白，男孩会出现肌肉退化，并且随着年龄增长逐渐恶化，并在二十多岁时死于该病。据估计，全世界约有14万男孩患有DMD。

PF-选择rAAV9衣壳作为载体的原因是其具有靶向肌肉组织的潜力。而携带缩短抗肌萎缩蛋白基因的原因是正常DMD基因太长，无法融入腺病毒载体，而这种较短却依然具有一定正常功能的基因也可以发挥作用。

近年来，领先的DMD基因疗法研发都遭遇了不少困难。上周，Solid发布了其DMD基因疗法SGT-的长期随访数据，虽然获得了阳性结果，但面对该领域整体笼罩的阴霾，市场反应平平（详情点击：疑问尚存，Solid的DMD基因疗法长期随访数据发布）。由于各种剂量问题，不良反应和CMC挑战，过去数年间，SGT-大部分处于临床暂停状态。

而此前一直领先的Sarepta，由于在01年1月遭遇了II期临床的部分失败，使其DMD基因疗法SRP-9前途难料（详情点击：疑云笼罩，Sarepta公布DMD基因疗法Ⅱ期临床结果）。9月4日，罗氏在WMS虚拟大会上更新了SRP-9的临床进展。StudySRP-9-的三年随访数据显示，与基线相比，接受治疗的患者运动能力总体改善，改善持续三年以上。StudySRP-9-（ENDEAVOR）数据显示，使用具有商业化代表性材料制造的SPR-9可以使患者稳健的表达微抗肌萎缩蛋白，没有新的安全信号。而此前曾经部分失败的StudySRP-9-10最新结果显示，虽然试验达到了主要生物学终点，即与基线相比，微抗肌萎缩蛋白表达增加。但与1月公开的结果类似，虽然在NSAA评分的关键功能性指标方面有所改善，但相比安慰剂相比，这种改善并没有达到统计学意义。

在竞品遭遇困难时，辉瑞的fordadistrogenemovaparvovec已经成为进展领先的DMD基因疗法。今年1月，辉瑞宣布fordadistrogenemovaparvovec的III期临床研究CIFFREO完成了首位患者给药（详情点击：辉瑞DMD基因疗法III期临床完成首次给药）。不过值得注意的是，CIFFREO研究并没有在美国展开。今年5月FDA要求辉瑞提供更多有关fordadistrogenemovaparvovecIND申请的信息。随着此次临床研究中出现严重不良反应，并且进行临床方案修订，fordadistrogenemovaparvovec的美国临床或许还要进一步推迟。

结合三家DMD基因疗法研发公司近年来所遭遇的困难，该领域似乎面临着更深的疑云，包括患者抗肌萎缩蛋白表达和功能性改善之间的联系等问题，有着越来越多的疑问需要回答。

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