强直性肌营养不良1型(Myotonicdystrophytype1,DM1)是一种常染色体显性遗传性神经肌肉疾病。其发病的核心机制是由于DM1蛋白激酶(DMPK)基因3’未翻译区域的胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟嘌呤(CTG)扩增所引起的转录RNA功能的改变，由此引起的下游事件导致一系列临床症状。强直性肌营养不良是一种多系统疾病，发病年龄和严重程度取决于扩增的CTG重复次数。主要通过以下机制产生致病作用，进而引起DMl多系统受累的临床表现：(1)影响多种剪切因子在细胞核中的水平，通过募集效应或磷酸化作用使多种剪切因子发生改变，如CUG结合蛋白l(CUG—BP，Elav—likefamilymember1，CELF1)增多和肌盲蛋白l(muscleblind-likeproteinl，MBNLl)减少，导致了多种错误的选择性剪切；(2)影响正常的转录／转录后调节网络；(3)形成具有毒性的多聚谷氨酰胺多肽聚合物(non—ATG—initiatedtranslation)；(4)通过应激通路抑制某些mRNA的翻译；(5)造成miRNA的异常表达及功能；(6)改变某些mRNA的选择性多聚腺苷化位点。以上六种调节机制中，选择性剪切异常处于核心地位。

CRISPR-Cas9是一种越来越多地用于校正导致各种疾病的基因（DNA）缺陷的技术。几年前，美国加州大学圣地亚哥医学院的研究人员改变了这种技术的作用方向：用一种他们称之为RNA靶向Cas9（RNA-targetingCas9,RCas9）的方法来修饰RNA。在文中这项最新的研究中，评估了RCas9在DM1预测动物模型中的潜在临床应用，证实一剂RCas9基因疗法可降解有毒的RNA，并且几乎完全逆转强直性肌营养不良小鼠模型的症状。研究人员将RCas9包装在一种非感染性病毒中，这种病毒载体将这种RNA切割酶递送到细胞内。他们给这些小鼠注射了单剂RCas9基因疗法或模拟治疗（mocktreatment，指的是未包装RCas9的病毒载体）。

结论1：肌肉注射aav9包装的RCas9可以消除CUG重复核心区域，逆转成人DM1骨骼肌的标志性剪接缺陷；

结论2：RCas9逆转成人骨骼肌中全转录组范围的dm1相关剪接缺陷；

结论3：将RCas9递送到成人肌肉可诱导免疫应答相关基因的表达，但不会造成明显的肌肉损伤；

结论4：药理免疫抑制或Cas9蛋白预处理可促进成年肌肉中RCas9-CTG的持续表达；

结论5：RNA测试表明CUG重复序列具有持久的特异性；

结论6：对新生和成年HSALR小鼠全身注射RCas9可纠正DM1相关的异常。

结语

研究表明了RCas9和其他潜在的基于CRISPR的RNA靶向方法在治疗疾病方面的潜力。该方法对临床治疗的进展将取决于未来对大型动物的研究，以进一步评估安全性、剂量水平和免疫抑制方案。左旋多巴治疗3名中国酪氨酸羟化酶(TH)缺陷型儿童的疗效观察脊髓型肌萎缩（SMA）治疗SNSP继FDA后再获EMA治疗囊性纤维化孤儿药资格认定

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