目标：评价食管刺激对肠内喂养不耐受危重患者营养充足性的影响。

设计：多中心随机假对照临床试验。

机构：加拿大的12个ICU。

患者：包括机械通气的重症监护病房患者，被给予中到高剂量的类阿片类药物，并且预计将在48小时内存活和通气，并且正在接受肠内营养或预计将立即开始。

干预措施：患者被随机分为1:1通过食管刺激导管或假治疗进行食管刺激。所有患者均采用标准化喂养方案通过这些导管进行喂养。测量和主要结果：共同主要结果是随机化后最初7天肠内接受的热量和蛋白质处方的比例。在随机选择的例患者中，改良意向治疗分析包括例患者：积极治疗组73例，对照组82例。在7天的研究期间，通过肠内途径获得的规定卡路里摄入量（±SE）百分比在研究者为64%±2，在假患者中为65%±2（差异为-1；95%CI为-8-6；P=0.74）。蛋白质活性组为57%±3，对照组为60%±3（差异为-3；95%CI为-10-3；P=0.30）。与对照组相比，积极治疗组报告的严重不良事件更严重（13对6；P=0.）。研究者70例中有36例（51%）出现临床重要心律失常，而对照组76例中有22例（29%）出现心律失常（P=0.）。

结论：在危重病人中，通过特殊的食道导管刺激食道并不能改善营养的充分性，而且会增加伤害的风险。

危重病人通常只得到他们所需热量和蛋白质的一半。其中一个原因是，三分之一的机械通气患者出现肠内喂养不耐受，主要是由于胃和小肠运动受损。增强胃肠动力的传统方法包括使用促动力药物。然而，目前的药物有很大的副作用，会引起药物相互作用，因此使用不足。安全加强肠内营养（EN）的非药理学策略可能是有用的。

在动物模型中，对食道进行性电刺激可以增加食管下括约肌的压力（防止反流）。因此，食道刺激导管开发了一种口腔/鼻胃管，其中包括间隔3厘米的八对电极（图1）和刺激器，该刺激器连续激活电极，在食道中产生类似正常吞咽的收缩波（图1B）。在涉及15名志愿者和46名危重病人的初步研究中，食道刺激导管使用高分辨率测压和胃电图显示，他们的系统安全地刺激模拟正常吞咽的蠕动收缩，并增加胃运动活动。因此，我们检验了共同的假设食管刺激增加了随机分组后最初7天内通过肠内给药的卡路里和蛋白质处方的百分比。我们的第二个假设是，食道刺激可加速耐受至少80%的规定热量和蛋白质，并且刺激会增加患者在7天内达到80%营养目标的比例。

材料和方法

我们在危重病人中进行了一项有关食管刺激装置的二期多中心随机临床试验，并与对照组进行了比较。这项研究得到加拿大卫生部和机构审查委员会批准，并在临床医生网站进行了注册。获得每位患者书面同意。这项试验由加拿大医院的临床评估研究组协调下进行。

受试者选择

我们包括给予中、高剂量阿片类药物（至少48mg/天吗啡或同等剂量）并按照预期继续服用阿片类药物至少48小时的患者，这些患者进行机械通气，预计通气48小时并能存活，并接受肠内营养或预计马上开始肠内营养，排除了不太可能从治疗干预中获益的患者。

协议

合格的患者被随机分配1:1的食道刺激或假治疗，随机分为四组。随机化是根据研究地点和患者是内科还是外科进行分层。分配是隐藏的，是由一个安全的基于网络的电子随机化系统获得的。所有随机化患者均插入食道刺激导管（图1），位置由床边工作人员进行放射学确认。导管被连接到相同的显示控制单元，这些控制单元提供食道刺激或假刺激。食道刺激包括以足以激活食管平滑肌的电压和电流顺序（从近端到远端）传递的电脉冲。每个刺激序列包括8列电荷平衡的双相脉冲，每2分钟激活一次。这个序列的设计是为了激发食道蠕动。要么肠喂食是在随机分组之前开始的，要么是在随机化后不久通过刺激导管（或假设备）按照当地实践进行的。ICU营养师负责营养评估，并根据当地标准制定营养计划。喂食耐受性通过每4-6小时测量一次胃残余容积（GRV）来评估，并根据补充图1中详述的方案提高喂养率。随机分组后，只要患者仍在ICU存活，接受机械通气，需要肠内营养，食管刺激和肠内营养持续7天。此后，按照临床常规对患者进行管理。

评估

记录人口学特征、急性生理学和慢性健康评估II评分和器官衰竭评估分数、入院类型和诊断。我们还记录了相关的病史，包括既往的合并症和心律失常史。记录10天内的营养处方、营养摄入量和中断肠内喂养方案的原因，直至死亡、出院或拔管以及肠外营养的使用情况。

结果

这项试验的两个共同的主要结果是：1）能量；2）装置启动后的前7天内蛋白质充足量。EN充分性定义为EN收到的最佳基线处方的百分比。只有在死亡日期前几天，重症监护病房出院，或永久进展到完全口服喂养才被认为是“可评估的”，并被纳入EN充足性的计算中。未收到EN的可评估天数计为0EN充分性。次要结果包括患者能够耐受至少80%的规定热量和蛋白质所需的时间，以及患者在7天内达到80%营养目标所需的时间。其他探索性结果包括对全肠外营养的需求、随机分组后单个GRV大于等于的肠内喂养不耐受的发生率、气管内分泌物吸出胃蛋白酶、ICU获得性呼吸道感染，无呼吸机天数指随机化后28天内无机械通气的存活天数、ICU和住院时间，以及死亡率。在研究期间，在基线检查时每天抽取气管内分泌物。分泌物被送去进行常规微生物分析和胃蛋白酶水平测定。胃蛋白酶是一种在肠道内产生的激素，如果存在于肺分泌物中，则提示误吸。将吸入的胃蛋白酶样品冷冻并运送至中心实验室进行酶联免疫分析。0至5.99ng/mL的样品被视为阴性。6-49.99ng/ml为弱阳性，大于50ng/ml为强阳性

安全评估

不良事件和严重不良事件（SAEs）发生率按身体系统和MedDra分类术语进行编码。我们仔细检查病人是否有心律失常。在基线检查时获得12导联心电图（ECG），然后在为期7天的干预和3天的额外观察期间每天进行一次，而患者仍留在ICU。在治疗的最初96小时内获得连续的动态心电图记录。动态心电图数据被转发给中心研究的心脏病专家，他对临床数据一无所知。他使用专门的分析软件和对记录的心电图进行临床检查来检测心律失常，并根据心律失常的来源（心室和心房）以及它们是否具有临床意义来判断心律失常。研究结束后进行了解释。在试验期间，临床医生按照局部常规治疗疑似心律失常和其他潜在的不良事件。

样本大小调整

根据我们之前的研究，我们预计EN收到的热量和蛋白质处方的组内标准差应在25%左右。我们事先确定15%的差异是临床上最重要的。在这些假设下，我们需要每组约45名患者通过t检验在双侧α=0.05时达到80%的功率（初级分析采用的线性混合效应模型可以获得稍高的功率）。我们将目标样本量拓展了约70%，为二次“方案”分析提供了足够的能量，排除了约40%未接受超过或等于96小时干预的患者。数据安全监测委员会审查了基于上半年专利的中期疗效分析。中期分析使用了OBrien-Fleming停止规则，P值小于0.（双面），对结果的影响很小。

统计分析

主要改良意向治疗（mITT）分析包括所有随机患者，除了接受少于10分钟刺激或假手术的患者：本试验的患者流程图。EEG=脑电图，SDM=替代决策者）。所有分析均使用SAS版本9.4（SASInstitute，Cary，NC）进行。没有对结果的多样性进行调整。

主要结果

通过重复测量线性混合效应模型估计7天内的能量和蛋白质充足率。如果每个人在所有7天内都是“可评估”的，这就估计了装置启动后7天内武器的预期充分性和武器之间的差异。因变量（单独建模）为每日能量和蛋白质充足率（见结果）。自变量包括入院类型（内科或外科）、第1天到第8天（分类，因此不假设特定形状）、治疗臂和作为固定效应的每日治疗交互作用以及作为随机效应的患者和部位。模型采用限制最大似然法估计，并考虑一阶自回归残差。预先指定的按方案分析排除了使用设备时间少于96小时的患者，也排除了设备停用后几天内的患者，即使他们是可以评估的，因此也包括在mITT分析中。作为二次敏感性分析，我们还通过两个样本t检验比较了arms之间未经调整的观察到的充分性。

次要结果

KaPlan-Meier估计量用于估计直到达到80%EN充分性的第一天为止的中位天数；通过按入院类型（内科和外科）分层的对数秩和检验检验组间的差异。通过按入院类型分层的Mantel-Haenszel检验，比较所有可评估日内EN充足率大于或等于80%的患者比例。

结果

从年2月到年2月，超过名患者被筛选并符合纳入标准，名患者被随机分组（每组中有两名患者被排除在进一步分析之外，参见补充图2）。最初的mITT分析包括名患者：73名活跃患者和82名假患者。大多数入组患者因医学诊断而被送入ICU（74%），平均年龄56岁，62%的参与者是男性。基线特征在两组之间似乎很平衡，除了对照组在第1天的中位吗啡(mg)当量高出36mg（表1）。两组患者从ICU入院后平均23小时开始营养（表1，图5）。两组患者均以肠外营养为主。两组患者从入院到随机分组之间的时间约为33小时，但从随机分组到开始干预的平均时间仅为1.7小时。主动组的累积治疗时间显著缩短（±53vs±45hr；P=0.01）。

初步结果

研究者和对照组的平均（±SE）校正预期7天能量充足率分别为64.1%±2.5%和65.2%±2.2（差异为-1.1；95%CI为-7.6-5.5；P=0.74）。研究者的预期7天蛋白质充足率为57.2%±3.2%，对照组为60.5%±3.1（差异为-3.3；95%CI为-9.5-3.0；P=0.30）。对未经调整的观察到的充分性的比较提供了类似的结果。根据方案分析，两种武器的充分性略高，但两种武器之间也没有显著差异（表2）。

次要结果

在随机分组后的前7天，接受EN大于或等于80%处方营养的患者比例也具有可比性，两组中只有约25%的患者达到这一卡路里阈值，12%达到蛋白质阈值。两组达到80%规定热量的时间为4天（P=0.95），蛋白质组为7天，而对照组为8天（P=0.80）。两组出现肠内喂养不耐受（单一GRVmL）的患者比例较低（活跃组：8/72[11.1%]vs对照组:17/82[20.7%]；P=0.13）。

胃蛋白酶阳性率（≥6ng/mL）和重症监护室获得性肺炎的发生率在两组之间无显著差异（表3）。积极治疗组在机械通气时间和ICU住院时间方面存在显著差异，但这一差异被死亡率的增加所抵消。因此，无呼吸机天数或存活出院时间无显著差异（表3）。

安全结果

与对照组相比，主动治疗组报告的SAE更多（18%对7%；P=0.；见补充表2，补充图5)。接受药物治疗或心脏复律治疗的心律失常患者明显增多（26%对12%；P=0.03）。从例患者（70例活动期，76例假手术）中成功获取并接收了Holter记录文件进行分析（表4）。与对照组相比，主动治疗组中更多的患者出现心律失常，并被认为具有临床意义（51%对29%；P=0.）。当排除基线时已知有心律问题的患者时，结果再次相似（表4）。对死亡原因的盲目事后判断表明，一例死亡可能与刺激食管引起的心律失常有关。积极治疗组的一名患者出现了上消化道溃疡伴出血胃肠道出血，在D1和D2交界处发现溃疡。

讨论

我们对一种新型食管刺激装置进行了一项多中心随机试验，该装置旨在防止有肠内喂养不耐受的危重病人出现肠内喂养不耐受。尽管麻醉性镇痛药的基线使用不平衡，对对照组有偏见，但我们没有发现这种装置对主要和次要结果有任何益处。对于蛋白质和热量，两组的营养供应量、达到80%的患者比例以及达到80%处方的时间在每个组中都是相似的。即使不改善营养供给，食管刺激的潜在益处可能是增加食管动力和降低食管压力，从而通过防止反流、误吸和随后的肺炎使EN更加安全。使用气管内胃蛋白酶作为吸入标志物并检查临床判断肺炎的发生率，我们没有看到任何这样的益处。事实上，唯一显著的差异是，与假手术相比，接受主动干预的患者出现严重急性呼吸暂停综合征（SAEs）、心律失常和死亡率增加的比率。根据我们的回顾性图表回顾，死亡率的增加不能解释为心律失常的增加。然而，无论我们依靠临床检测方法还是动态心电图监测，心律失常的发生率都很高，当我们排除有心律失常病史的患者时，心律失常的发生率仍然存在。这些不良安全事件在我们之前未公开的队列试验中没有出现，这些试验使用的是早期版本的刺激导管，只有在使用最终器械的对照试验中才会出现。

大多数危重病人都会出现胃排空和肠道传输延迟。在这项研究中，只有20%的“心房肌”参与者出现肠内喂养不耐受，这低于我们先前在未选择的危重病人群体中观察到的情况。喂养不耐受风险更大的人群，如脑外伤患者，可能更容易从这种干预措施中获得营养益处，但这需要进一步的研究。然而，最近对ICU普通患者进行的两项多中心随机对照试验对胃肠动力药物的评价结果表明，在ICU，喂养不足更常见的原因是程序中断，而不是肠内喂养不耐受。在这种情况下，可能很难证明食管刺激在改善营养供给方面的价值。这项试验的优势包括隐藏的随机分组、假设计和看护者的盲法、需要主观评估的临床终点的判定、补充的机械性和关键安全性终点、多中心参与和标准营养喂养方案的使用。有些人可能会考虑使用mITT分析，其中我们排除了随机分组后接受最小刺激（10分钟）的两名患者作为限制。然而，尽管违反ITT原则，但结果并不表明干预措施改善了营养供给，因此mITT分析不太可能引入显著偏差。此外，虽然ITT原则在评估有效性时构成了一种更为保守的方法，但当危害是主要焦点时，建议按方案分析。鉴于本文报告的危害风险，这种食管刺激方案不太可能在临床环境中进一步研究。低剂量的电刺激或不同的刺激方式是否更安全，但仍然有效，这可能需要进一步的研究。如果要对这种装置进行进一步的评估，那么在食管刺激和改善胃排空功能之间建立更紧密的联系似乎是很自然的下一步。

结论

食管电刺激并不能改善肠内营养的输送，但与不良事件、心律失常和重症监护病房死亡率的增加相关。该装置不能作为当前重症住院患者胃排空障碍及不耐受患者的治疗或评估。

---CritCareMed.Mar;48(3):e-e.doi:10./CCM..