点击标题下「添乱帮」 　　本文转自“誉美风湿家园” 　　再过10天，由张慧君主任组织并担任大会执行主席的高峰论坛即将上演，大家更加熟悉的（排名不分先后）刘湘源教授、付锦华院长、杨岫岩教授、郑鹏生教授、陈建明教授、王芳教授、汪丽萍教授、郭仲杰主任、蔡珠华主任等均将悉数参会并作交流发言。详见：《8.22-23河北廊坊燕郊：京东地区免疫相关性不良妊娠高峰论坛》

　　以下是转发的内容：

怎么调雌孕激素药一直是保胎姐妹常问的问题之一。其实免疫性不良妊娠多伴随黄体功能不全，而妊娠早期的孕酮是由黄体、滋养细胞分泌，妊娠晚期则主要由胎盘提供，因此临床可根据血清孕酮水平衡量孕妇胎盘、黄体功能。若检查发现孕妇存在黄体功能不全，应及时补充孕酮。尽管很多专家都有这方面讲解，但我们的患友姐妹还是觉得一头雾水，今天我们就来个温故而知新，再次共同学习一下，现就孕激素相关知识和相关药物作一下简单介绍。

孕激素（P）的生理作用

　　孕酮在正常月经周期中呈规律性变化，在青春期前期、正常男性及排卵前孕酮生成率＜1mg/d，浓度＜1ng/mL。

　　卵泡期P一直在低水平，平均0.6-1.9nmol/L，一般＜3.18nmol/L（1ng/mL）；排卵前出现黄体生成素（LH）峰时，成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵高峰的作用下黄素化，分泌少量P，血P浓度可达6.36nmol/L（2ng/mL），P的初始上升为即将排卵的重要提示。排卵后黄体形成，产生P浓度迅速上升；黄体成熟时（LH峰后的6-8天），血P浓度达高峰，可达47.7-.4nmol/L（15～32.2ng/mL）或更高。若未妊娠，排卵后9-11天黄体开始萎缩，P分泌浓度骤减，于月经前4天降至卵泡期水平。整个黄体期血P含量变化呈抛物线状。

孕酮测定的临床意义

　　1、正常基础值在整个卵泡期P值应维持在＜1ng/mL，0.9ng/mL是子宫内膜分泌期变化的最低限度。P值随LH峰出现开始上升，排卵后大量增加。

　　2、卵泡早期P＞1ng/mL预示促排卵疗效不良。

　　3、判断排卵：黄体中期P＞16nmol/L(5ng/mL)提示本周期有排卵；＜16nmol/L（5ng/mL）提示本周期无排卵。若孕酮检测符合有排卵，而无其他原因不孕的患者，需配合B超监测卵泡发育及排卵过程，排除黄素化卵泡未破裂综合征（Luteinizingunrupturedfolliclesyndrome，LUFS）。对不孕患者，如果排卵功能正常，则需从其他方面寻找不孕的原因。

　　4、诊断黄体功能不全（LPD）：黄体中期P＜32nmol/L(10ng/mL)、或排卵后5、7、9天3次测P总和＜95.4nmol/L（30ng/mL）为LPD；反之，黄体功能正常。

　　5、黄体萎缩不全：月经4-5天P＞1ng/mL，提示可能有残余黄体存在或者其他病理状况，如21-羟化酶缺陷，需进一步寻找P升高的原因，而不能盲目促排卵治疗。

　　6、21-羟化酶缺陷时，皮质醇合成障碍，其前体激素孕酮和17-a羟孕酮堆积，循环中孕酮浓度高达正常值的50倍，17-a羟孕酮可为正常值的10～倍，它们在尿中的代谢产物孕二醇和孕三醇均增加，因此，检测这些激素及其代谢产物有助于诊断。

　　7、判断体外受精-胚胎移植（IVF-ET）预后

　　⑴肌注HCG日P≥3.18nmol/L（1.0ng/mL）应视为升高，可导致内膜容受下降，胚胎种植率及临床妊娠率均下降。P＞4.77nmol/L（1.5ng/mL）有可能过早黄素化。

　　⑵在IVF-ET长方案促排卵中，肌注HCG日即使无LH浓度的升高，若P(ng/mL)×/E2(pg/mL)＞1，提示可能卵泡过早黄素化，或卵巢功能不良，临床妊娠率明显降低。

　　8、妊娠监护

⑴P在妊娠期的变化：妊娠早期P由卵巢妊娠黄体产生，自妊娠8-10周后胎盘合体滋养细胞是产生P的主要来源。随妊娠进展，母血中P值逐渐升高。

P是用于流产患者保胎治疗的重要观察指标。

不同孕周P参考值

妊娠5～6周血P值约20～25ng/ml

妊娠7～8周血P值约25～30ng/ml

妊娠9～12周血P值约30～40ng/ml

妊娠13～16周血P值约40～50ng/ml

妊娠21～24周血P值约70～ng/ml

足月妊娠时，孕酮水平可上升至ng/ml

分娩结束后24小时内P迅速减退至微量

　　⑵P在监护胚胎发育中的应用：早期妊娠测定血清P浓度，评价黄体功能和监测外源性P治疗作用，可明显改善妊娠预后。以单项指标评估：

　　血清孕酮水平≥25ng/ml，提示胚胎存活机会大；

　　血清孕酮水平≥60ng/ml，提示胚胎存活机会非常大。

　　血清孕酮水平≥60ng/ml，预测正常妊娠的敏感性为96%，特异性为95%，阳性预测值为85%。

　　当孕囊平均径线＜20mm，但未见胚芽时，以血清孕酮水平25ng/ml为界，预测胚胎存活的敏感性可达到%，特异性为40.2%。

　　妊娠后，孕酮水平连续下降，流产的可能性大。

　　P＜15ng/ml，提示胚胎发育不良；

　　血清孕酮水平＜5ng/ml，预示胚胎死亡，正常妊娠的几率为1/。

异位妊娠时，多数血清孕酮水平＜20ng/ml；

血清孕酮水平＜5ng/ml，14%异位妊娠。

血清孕酮水平≥20ng/ml，异位妊娠机率＜5%；

孕酮水平＞25ng/ml，排除异位妊娠的敏感性可达97.5%。

　　由于P是脉冲式分泌，检测P低于正常值可能是P脉冲式分泌的谷底，也可能是孕酮分泌不足，可择日复查；若2次P降低，需要适当补充孕酮。

　　9、鉴别异位妊娠

异位妊娠血P水平偏低，多数患者P＜47.7nmol/L（15ng/mL），仅有1.5%的患者≥79.5nmol/L（25ng/mL）。

正常宫内妊娠者的孕酮90%＞79.5nmol/L，10%＜47.6nmol/L。

血P水平在宫内与宫外孕的鉴别诊断中，P联合血HCG检测，异位妊娠的确诊率较单一指标可靠。

　　10、当血中孕酮水平异常升高时，可能存在肾上腺皮质功能亢进或者肾上腺肿瘤。

　　11、黄体酮替代疗法的监测

　　早孕期切除黄体侧卵巢后，应用天然黄体酮替代疗法时，应监测血浆孕酮水平。

黄体功能不足（LPD）

　　LPD是早期流产的常见原因之一，妊娠早期孕激素由妊娠黄体产生，妊娠8~10w内妊娠黄体必须分泌足量的孕酮才能使妊娠正常，孕酮能使增殖期子宫内膜转变为分泌期，子宫充血，内膜肥厚，糖原沉积，为孕卵着床作好充分的物质准备；促进妊娠期蜕膜组织生长，且孕酮影响子宫平滑肌细胞的通透性，使细胞内钾离子浓度降低，钠离子浓度升高，肌纤维松弛，兴奋性降低，从而减少子宫收缩，有利于受精卵在子宫内生长发育。由于各种原因导致的排卵后黄体发育不良，黄体功能不全，孕激素分泌量不足，以致子宫内膜分泌反应不足，间质水肿不明显，腺体与间质不同步，黄体期缩短，表现为妊娠早期先兆流产。

　　黄体功能不足治疗原则是控制异常子宫出血、调节月经、促进排卵和补充黄体。

　　1、止血治疗

　　生育期妇女出现异常子宫出血首先应该排除妊娠合并流产或血液系统疾病。首先做尿HCG或血β-HCG检查、血细胞分析。如无异常，根据病情选择宫腔镜检查加诊断性刮宫和/或性激素检测。诊刮兼有诊断和治疗双重作用。

　　偶尔出现排卵期少量出血一般不需治疗，出血可自行停止；或可适当口服中西药止血剂如云南白药、裸花紫珠胶囊、安络血等。

　　在尚未明确LPD诊断之前，不主张给予任何激素类药物止血。

　　2、补充雌激素

　　经常发生排卵期出血的患者，可自月经第10天开始，每天口服补佳乐（戊酸雌二醇）1-2mg，血止后3天停药。效果不佳者选用雌孕激素序贯疗法或避孕药调整月经周期。

　　在超促排卵周期，大量的卵泡排出后，黄体期不仅P水平下降，E2水平也下降，补充E2有助于维持黄体功能和提高妊娠率。排卵后每天口服补佳乐4-6mg，持续整个黄体期。黄体酮低下者受孕率低，若P值正常、E2明显低下时受孕率亦低（受孕时需要E2值75pg/mL和P值8.0ng/mL），且子宫内膜的成熟明显受影响。E2值过高、P和E2值比值低亦影响受精卵的着床。

　　3、补充孕激素

　　阴道超声监测排卵后或基础体温升高第2天补充孕激素，一般需用药12-14天，妊娠后酌情用至8-12周。

孕酮的作用、种类及用法

　　适时使用孕酮将有利于抑制胚胎移植或胚胎着床时的子宫收缩，并使子宫内膜的发育与胚胎同步化，改善子宫内膜的容受性，提高种植率和妊娠率。

　　1、孕激素制剂种类外源性黄体酮可通过以下途径发生作用：

　　①补充因先兆流产时绒毛缺血、坏死，产生HCG减少而发生的内源性孕酮水平减低；减低子宫的激惹性；

　　②抑制先兆流产时处于高激活状态的淋巴细胞活性，阻断其因淋巴细胞增殖及其产生白细胞介素1活性的异常上调；

　　③使蜕膜生长，糖原沉积，为胎儿发育提供丰富的营养物质，胎儿成熟度较高，使胎儿、新生儿疾病如胎儿宫内窘迫、新生儿窒息等疾病发生率降低。

　　2、孕激素制剂种类

　　根据其来源可分为天然孕激素、人工合成的孕激素及天然孕激素的衍生物。在妊娠期主要选择天然孕激素及其衍生物。天然孕激素包括：黄体酮针剂、微粒化黄体酮、黄体酮胶囊（丸）、黄体酮栓等。其中地屈孕酮为天然孕激素衍生物。

　　(1)黄体酮注射液

　　为油性注射液，其价格低廉、吸收完全，不存在肝脏清除机制，具有很高的生物利用度，多年实践表明其黄体支持疗效肯定，应用广泛，缺点是注射部位疼痛、硬结、红疹、炎症和用药不便等。罕见副反应有嗜酸细胞性肺炎或脂膜炎，当孕后妊娠反应较重时，可选择黄体酮注射液。

（2）地屈孕酮片（商品名达芙通）

　　地屈孕酮片为口服孕激素,可在各类内源性孕激素有不足疾病治疗中发挥较好疗效,口服的方式给药可提高药物的利用度和吸收度,调节细胞和体液免疫,对母胎界面的淋巴细胞增殖起到刺激性作用,同时可对子宫的收缩形成抑制,维持妊娠,是治疗先兆流产的理想药物。

（3）微粒化黄体酮

　　黄体酮软胶囊（商品名安琪坦）、黄体酮胶囊（益玛欣）、黄体酮软胶囊（琪宁）均为微粒化黄体酮，成分和肌注黄体酮相同，其中安琪坦分口服和阴道局部外用两种给药方式。天然孕激素黄体酮口服虽可吸收,但当它通过肝循环时90%以上在肝内形成代谢产物,使其疗效减低,生物利用度为注射剂的10%，同类产品在国外应用时间较长,其安全性已得到肯定。mg安琪坦相当于mg琪宁相当于mg益玛欣相当于mg港黄体酮，口服黄体酮由于其代谢产物影响中枢神经系统氨基γ-丁酸受体的亲和力,有镇静和催眠的作用,并产生头晕、眩晕等症状,需注意服药时间和个体反应,尽量安排在睡前服药,白天用药后必要时需休息。

（4）黄体酮阴道缓释凝胶（商品名：雪诺酮）

　　阴道用黄体酮药物溶解后可直接经局部组织血管进行物质交换，使子宫局部的孕酮浓度明显高于血浆浓度，阴道给药舒适方便，不良反应少，雪诺酮不经肝脏代谢，存在阴道（子宫）首过效应，用药后血药浓度显著低于黄体酮注射液，因此不能用血孕酮值判断用药效果。建议早上给药，日间活动有助于阴道壁的吸收，且不受阴道分泌物的影响，给药后不需平卧。

（5）黄体酮栓（妇安酮，俗称港黄）英文名称Cyclogest

　　本品为黄白色栓剂，具有孕激素的一般作用。在月经周期后能使子宫内膜分泌期改变，为孕卵着床提供有利条件，在受精卵植入后，胎盘形成，可减少子宫的兴奋性，使胎儿安全生长。在与雌激素共同作用时，可促使乳房发育，为产乳做准备。阴道或肛门给药，一次一枚，一日1-2次。放入肛门或阴道后穹窿处，卧床15-30分钟。

　　3、孕激素治疗先兆流产专家共识

　　（1）使用方法：孕激素的用药途径可分为口服、肌内注射、局部应用(阴道用药)等，可酌情合并用药。

　　①首选口服用药：地屈孕酮，每日20～40mg，或其他的口服黄体酮制剂；妊娠剧吐患者应谨慎使用。

　　②肌内注射黄体酮：每日20mg，使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应。

　　③阴道用黄体酮：微粒化黄体酮，每日～mg，或黄体酮阴道缓释凝胶，每日90mg；阴道流血的患者应谨慎使用。

　　（2）停药时机：用药后，临床症状改善直至消失，B超检查提示胚胎存活可继续妊娠，继续使用1～2周后可以停药；或者持续用药至孕8～10周。若治疗过程中，临床症状加重、β-hCG水平持续不升或者下降、B超检查提示难免流产，考虑流产不可避免，应停药并终止妊娠。

　　4、不同孕酮制剂补充后血浓度升高值

　　肌注20mg黄体酮，可使孕酮浓度增加7ng/ml。

　　口服地屈孕酮不改变血清孕酮水平。

　　口服mg黄体酮胶囊，孕酮浓度增加4.6ng/ml。

　　口服mg黄体酮胶囊，孕酮浓度增加9ng/ml。

　　口服mg黄体酮胶囊，孕酮浓度增加18.5ng/ml。

　　口服mg黄体酮胶囊，孕酮浓度增加23ng/ml。

　　适时使用孕酮降有利于抑制胚胎移植或胚胎着床时的子宫收缩，并使子宫内膜的发育与胚胎同步化，改善子宫内膜的容受性，提高种植率和妊娠率。

黄体酮注射液

地屈孕酮片

微粒化黄体酮

雪诺酮凝胶

港黄体酮栓

安琪坦(胶囊）

益玛欣(胶囊）

琪宁(胶丸)

剂型/剂量

20mg/支

10mg*20片/盒

mg*30粒/盒

50mg*10粒*2板/盒

mg*6粒/盒

90mg*15支

mg*15粒/盒

升高孕酮血值ng/ml

7

口服mgP增加4.6

口服mg，P增加9

口服mgP增加18.5

口服mgP增加23

相当于阴道微粒体黄体酮mg

作用途径

肌肉注射

口服

口服或阴道给药

阴道给药

肛门或者阴道用药

雪诺酮建议早上给药,白天的日常活动有助于凝胶均匀的涂布在阴道壁上。并且雪诺同中黄体酮的吸收不受阴道分泌物的多少的影响，给药后不需要平卧。

黄体酮注射液

地屈孕酮片

微粒化黄体酮

雪诺酮凝胶

港黄体酮栓

血药浓度

血药浓度6?8h达峰值，以后逐渐下降，可持续48h,72h消失。

生物利用度为28%，高于微粒化黄体酮胶囊10?20倍；口服后0.5?2.5h达血药浓度峰值，服药3d后血药浓度达稳态；

口服：生物利用度低，仅有10%产生孕激素活性，1?3h血药浓度达峰值，半衰期约16?18h，约72h完全消失

阴道途径：给药后1h，子宫内膜和肌层开始出现黄体酮，4?5h后，黄体酮广泛分布于子宫内膜和肌层，并达到稳定浓度。2?6h血药浓度达峰值，

不经过肝脏代谢，存在阴道(子宫)首过效应，用药后血药浓度显著低于肌注孕酮。因此同样不能用血孕酮的检测值来判断用药效果。

优点

疗效确切，价格低廉,肌肉注射后迅速吸收，无肝脏首过效应、生物利用度高；能提高黄体期血清孕酮浓度，改善黄体功能，提高胚胎移植妊娠率。

与口服微粒化黄体酮相比更方便，耐受性更好，与口服微粒化黄体酮相比，低剂量生效，生物利用度高，代谢产物仍具孕激素活性，副作用小，患者依从性好;单独口服地屈孕酮行黄体支持能够达到与黄体酮针剂的相同疗效.

口服血中孕酮水平高；阴道给药与肌肉注射黄体酮比较，疗效相同，使用方便，无痛苦，不良反应少；用药后子宫局部血药浓度较高。

与肌肉注射黄体酮比较，疗效相同，使用方便，无痛苦，不良反应少阴道给药疗效相同，使用方便，无痛苦，不良反应少；用药后子宫局部血药浓度较高。

同凝胶一样，自己给药，方便舒适，如果有阴道出血不耽误继续用药（纳肛）

缺点

每日注射不方便，注射部位疼痛,易形成局部硬结，偶有发生局部无菌脓肿和损伤坐骨神经等，通常形成的局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间

口服地屈孕酮后不改变原血清孕酮水平，部分玻璃心患者会担忧药物到底有无起效，有肝脏首过效应，有效成分大部分经肝脏代谢分解，生物利用度低，仅有10%产生孕激素活性

部分患者口服黄体酮可能出现头晕、倦怠、嗜睡、恶心副作用,胶丸反应大于胶囊；

口服不能充分支持子宫内膜发育；副作用较肌肉注射和阴道给药增加

阴道黄体酮较肌肉注射黄体酮在黄体期阴道出血发生率高

价格贵；阴道黄体酮较肌肉注射黄体酮在黄体期阴道出血发生率高

购买不方便，同样血值不高

肌注硬结的处理

可以把鲜土豆片切成2mm厚的薄片，用塑料保鲜膜覆盖固定，每次30分钟，每日4-5次。生土豆含有大量的淀粉可起到高渗作用，此外土豆本身还含有生物茄碱和龙葵碱，这两种物质在外敷时可渗进皮肤，在肌肉组织中起到活血化瘀，消肿止痛的作用。血液循环加速后营养肌肉组织，为自然修复创造条件，最终使硬结缩小直至消退。有文献报道，生土豆的外敷疗效优于局部热敷。

　　总之，怎么选择需依照各自需求和情况而定，口服用药时，如对一种药物出现不良反应，可以换另一种药物；出现妊娠反应，呕吐较重时，可选择阴道用药或注射；不愿打针，又有胃部疾患时，可直接选用阴道用药。

　　但有一点：药物的选择或更换需在医生指导下进行。

　　备注：以上部分内容参考刘湘源教授 　　每周二、周四上午出专家门诊；其余出诊时间均为科室医生普通门诊时间。

　　张慧君主任，女，主任医师，京东誉医院风湿免疫科主任。专家特长：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征、系统性硬化症、多肌炎、皮肌炎、痛风、骨关节炎等风湿病的诊治及免疫性不良妊娠的诊疗。

　　长按下方 　　再次提醒高峰论坛的时间及议程安排：

　　《8.22-23河北廊坊燕郊：京东地区免疫相关性不良妊娠高峰论坛》

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