基于CRISPR的蛋白质组学技术揭示了FSHD的潜在治疗靶点，FSHD是一种罕见但对人具有严重影响的遗传疾病。
StephenTapscott博士
一项新的研究表明，关于新的蛋白质参与调控面肩肱型肌营养不良症的致病基因。
由弗雷德哈钦森癌症研究中心(FredHutchinsonCancerResearch)生物学家StephenTapscott博士和研究人员AmyCampbell博士领导的研究项目，在3月13日发表在“eLife”期刊上，这是第一个系统地鉴定蛋白质参与抑制FSHD触发基因-DUX4的研究项目。
通常，DUX4基因仅在胚胎发育早期阶段发挥作用，在胚胎进入子宫之前就会关闭。但在FSHD患者中，DUX4基因没有关闭而是开始逐渐地破坏人体肌细胞。研究人员一直在试图弄清楚如何再次关闭它，希望找出可以阻止这种进展的新的治疗靶点。
在他们最新的研究中，他们使用基于CRISPR的蛋白质组学技术来发现附着于DUX4基因及其相邻DNA的蛋白质。然后他们研究这些蛋白质是否参与关闭肌肉细胞和胚胎干细胞中的基因。
这些实验确定了涉及关闭或抑制DUX4的两大类蛋白质，称为NuRD和CAF-1。Tapscott博士和他的同事们继而确定了一种抑制这些抑制因子的蛋白质，称为MBD3L2，他们认为这可能是FSHD潜在的新治疗靶点。
这种疾病影响着全世界近90万人，这是由DNA的一异常转录表达引起的。
FSHD不是由我们通常认为的遗传疾病的方式引起的基因突变。相反，它是由于DUX4基因拷贝太少而引起的-健康人在第4号染色体上有11个或更多的DUX4拷贝数;FSHD患者有10个或更少的拷贝数，从而触发FSHD。
矛盾的是，重复性较低的基因，会导致DUX4在不应该的时间阶段不定时打开，从而对骨骼肌造成严重破坏。
研究人员称，为什么DUX4打开对肌肉细胞的破坏尤其严重，这并不清楚。但他们的研究提出了一个可研究的模型。
AmyCampbell博士
在骨骼肌中，肌肉组织由特殊分化的肌细胞构成，许多肌细胞聚集在一起，被结缔组织包围而成肌束，其间有丰富的毛细血管和纤维分布。他们所有的DNA储存室被称为原子核：nuclei，都被被捆绑在一起。
Campbell博士和Tapscott博士认为，在FSHD患者中，DUX4基因可能一次只能在少数细胞中自发地回流，但由于肌细胞核之间没有壁，DUX4可以从细胞核“扩散”沿着肌肉纤维的核，沿途肆虐破坏肌肉细胞。在其他细胞类型中，如果DUX4重新开启，那么该细胞就会死亡而不会伤害附近的细胞。
Campbell博士说:“人体能够弥补单个细胞的损失，而在肌肉中，DUX4会影响这些大的肌肉纤维，人体无法弥补。”
他们的研究确定的MBD3L2蛋白至少部分负责将DUX4重新开启，并且他们想知道该蛋白是否可能导致FSHD的扩散和进化性质。Tapscott博士说，这些仍然是未知数。
Tapscott博士说：“如果是从细胞核扩散到细胞核是进展的基础，那么通过阻断MBD3L2阻止扩散那么可以减缓FSHD的疾病进展，”
Campbell博士研究还发现NuRD和CAF-1蛋白质簇在胚胎细胞中关闭DUX4;接下来他们想研究了解MBD3L2是否像在FSHD肌肉细胞中发挥作用一样，也参与了正常胚胎发育。
此外，最近发现DUX4涉及一些罕见类型的白血病和肉瘤疾病，尽管目前尚不清楚该基因在这些癌症中是否以与肌营养不良相同的表现方式。Campbell博士和Tapscott博士正计划接下来进一步研究这个问题。
这项研究是他们首次尝试使用特定的CRISPR技术，称为enChIP，他们希望通过这个方法，再次进一步的类似研究中可以会发现更多有价值的研究信息。
Tapscott博士说：“现在这种方法奏效了，我们可以继续努力，我们现在可以深入分析这些数据，并进一步研究这种方法，也许对于癌症中的某些突变的研究有一定的帮助。”
美国国立卫生研究院，FSH协会{FSHsociety}、FSH研究之友{FriendsofFSHResearch}和弗雷德哈钦森基金会{FredHutchReservoirFund}共同资助这项研究。
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