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最近天价救命药——诺西那生钠纳入医保的消息可谓是非常火爆，原本70万一支的药物被国家医保谈判至3万左右，确实是病人们的福音。也是很多人来问我们诺西那生钠可不可以治疗肌营养不良。今天我们就来好好聊聊这个话题。
诺西那生钠的治疗范围首先，我们先来看看诺西那生钠注射液的说明书，其主要活性成分为诺西那生钠。用于治疗5q脊髓性肌萎缩症（SMA）5ml：12mg（按诺西那生计）推荐剂量为每次12mg（5ml）。诊断后应尽早开始本品治疗，于第0天、第14天、第28天和第63天给予4次负荷剂量，此后每4个月给予一次维持剂量。
漏用或延迟给药如果负荷剂量延迟或漏用，应尽快给予本品，两次给药间隔至少14天，并按规定的频率继续给药。如果维持剂量延迟或漏用，应尽快给予本品，并继续每4个月一次给药。
给药方法经腰椎穿刺鞘内给药，治疗应由具有腰椎穿刺经验的医疗专业人员进行。使用脊髓穿刺针，鞘内推注本品，持续1-3分钟，存在皮肤感染或炎症区域不能注射本品。建议在给药前引流与注射药物相同体积的脑脊液（CSF）。
什么是脊髓性肌萎缩脊髓性肌萎缩症（SMA）是由于脊髓前角运动神经元退化引起的神经肌肉性疾病，新生儿患病率约为1/～1/，全球不同人群的基因携带频率为1/40～1/50，是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一。对于SMA，目前已发现的致病基因超过30个。通过致病基因和临床表现将其分为近端SMA和远端SMA，而近端SMA又可根据是否与SMN1基因相关分为SMN1依赖性和非MN1依赖性SMA。由于SMN1依赖性SMA发病率相对较高，所以通常提到的SMA均指SMN1依赖性SMA。
SMA患者的主要致病基因位于5号染色体长臂1区3带（5q13）的运动神经元存活（survivalotorneuron，SMN）基因上。根据患者发病年龄和运动功能，临床上将SMA分为4种类型。①Ⅰ型，最常见的类型，小于6个月时发病，表现为不能独坐，且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部，通常于2岁内死于吸入性肺炎，为严重型。近年来，随着呼吸系统疾病管理体系及支持疗法的完善，Ⅰ型患者的平均存活时间有了显著提升，但尚无从本质上改善患者的肌力。②Ⅱ型，6～18个月时发病，表现为能独坐，但不能独立行走，伴有关节挛缩和脊柱后突，随着病情进展需要呼吸机维持呼吸，常可存活至4岁以后。③Ⅲ型，＞18个月时发病，能独坐和独立行走，生存基本不受影响，可选择轮椅或者行走，伴有脊柱侧突和骨质疏松，为轻型,常可存活至成人期。④Ⅳ型，＞30岁发病，能独坐和独立行走，无消化系统和呼吸系统症状，为成人型。除此之外还有一种不常见的类型，发生在宫内，表现为胎动减少，如不采取治疗措施，常于1岁内死亡，为最严重的一种类型，称为SMA0型。通过多年的临床观察，临床医师认为以患者的最大运动功能（如独坐，独站等），而不仅以发病年龄作为疾病的分型依据更加合理。
诊断：1、SMA通常通过临床表现的提示做出诊断。SMA婴儿会临床表现为肌张力低下，进行性、对称性的近端肌肉无力，下肢重于上肢，面肌不受累，但经常伴有球部肌无力。有时可伴有肋间肌无力，但膈肌运动相对正常，进而导致典型的“钟型”胸及矛盾呼吸。儿童期起病的患者情况类似，会有肌张力低及近端肌肉无力的表现，但球部、呼吸肌受累的情况较少见。
2、SMA的诊断以分子遗传学检测为基础。SMN基因座位于人体5号染色体的反向重复区域，其中包含一个同源基因SMN2。当患者因典型临床症状被怀疑为SMA时，应当首先考虑进行基因检测。基因检测结果明确的无须再进行肌活检。约96％的SMA患者由SMN1基因外显子7、8纯合缺失导致，或只存在外显子7纯合缺失。大多数患者的缺失遗传自父母，有2％的患者SMN1两个等位基因中的一个出现了新发缺失。有3％～4％的病例，SMN1一个等位基因缺失，而另一个则出现了其他类型的突变。目前未在SMA患者中发现SMN2的缺失，在一般人群中，每个5号染色体上SMN2的拷贝数从0到4个不等，SMA患者通常至少携带一个SMN2拷贝。
3、诊断流程(见下图）
(1)临床表现典型、高度怀疑SMA的患者，可直接行基因检测。如果疑诊神经肌肉病，诊断指向不明者，可同时行血清CK、肌电图、神经传导速度检查或肌活检病理检查，此类检查不能确诊SMA，但有助于鉴别诊断及引导下一级诊断方向。
(2)基因检测推荐采用MLPA、qPCR或DHPLc检测SMNl拷贝数，或PCR-RFLP法快速诊断。SMNl基因第7外显子或第7、8外显子纯合缺失(0拷贝)即可诊断SMA。如果患者为SMNl基因杂合缺失(即1拷贝)，临床表型与SMA相符，则进行SMNl基因序列测定，确定是否存在微小突变，以明确复合杂合sMA的诊断。如患者有2个SMNl拷贝，且父母为近亲结婚，则进一步进行sMNl基因测序检测微小突变；如果父母为非近亲结婚，则为SMA的可能性极低。对于具有1个或1个以上SMNl拷贝，且通过sMNl基因测序方法未发现微小突变的患者，如EMG或病理检查证实为神经源性损害，考虑可能为其他类型运动神经元病(非5qSMA)，可结合高通量基因测序以明确诊断。婴幼儿神经肌肉病种类繁多，应结合详细病史询问、体格检查和上述检查结果的提示，与先天性肌病、先天性及各类肌营养不良、代谢性肌病、重症肌无力、先天性肌无力综合征、周围神经病、Prader.Willi综合征等疾病相鉴别。
辅助检查
临床疑诊为SMA的患者，即表现为躯干和四肢近端肢体为主的进行性、对称性肌无力和肌萎缩、肌束颤、腱反射减弱或消失、智力正常，可以选择以下辅助检查以明确诊断。
1、基因检测
(1)多重连接探针扩增法(Multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA)、实时荧光定量PCR(Real-timeQuantitativePCR，qPCR)、PCR限制性酶切分析法(PCRrestrictionenzymecuttingassay，RFLP)和变性高效液相色谱(denaturinghighperformanceliquidchromatography，DHPLC)等检测SMNl基因第7或第7、8外显子纯合缺失突变。MLPA、qPcR和DHPLC可用于SMNl和SMN2基因拷贝数检测，酶切法可以用于sMNl基因外显子7、8的纯合缺失检测；SMNl基因测序用于检测SMNl基因内是否存在微小突变。
(2)SMN1纯合缺失也可通过聚合酶链反应(polymerasechainreaction，PCR)后结合限制性内切酶酶切消化的方法检测。这种方法的优势在于检测速度快、检测费用低，不过此法无法获得SMN1或SMN2拷贝数。而复合杂合缺失的检测和SMN1拷贝数有关，SMN2拷贝数则对患者预后评估与治疗方法的选择至关重要。
(3)SMN1两个拷贝的纯合缺失即可诊断SMA。如果发现患者只有1个SMN1拷贝，且临床表型与SMA相符，则需对剩余的SMN1基因进行测序，检测是否存在其他微小突变。如果发现两个完整SMN1拷贝，基本可以排除SMA的可能性，但如果患者临床表型非常典型或有家族史，则仍需对SMN1基因进行测序。如果测序结果未发现SMN1致病性变异，临床表现提示SMA，肌电图检测结果提示神经源性损害，则应考虑其他运动神经元疾病的可能性。（基因检测跟肌营养不良的区别还是比较明显的）
2、血清肌酸激酶(Serumcreatinekinase，CK)：SMAⅠ型大多正常，SMAⅡ型和SMAⅢ型患者可见2～4倍轻度增高，但一般不会超过正常值的10倍。肌营养不良大多数CK升高比较明显。
3、肌电图：针极肌电图在SMAⅡ/SMAⅢ型患者可见高波幅长时限的运动单位电位，提示存在神经源性受损。而Ⅰ型SMA患儿针极肌电图可见去神经支配的改变，部分患者缺乏神经再生的典型表现。肌营养不良一般提示肌源性损害。
4、肌肉病理：在SMAⅠ型患儿可见典型的肌肉病理改变。成束的发育不良肌纤维中存在成群的肥大肌纤维，SMAⅠ型与SMAⅡ型肌纤维呈棋盘格样分布。在SMAⅢ型患者，可见大片或整束的小角状萎缩肌纤维和两种类型的肌纤维肥大，有时可见肌纤维群组化现象和SMAⅡ型肌纤维占优势，可见个别肌纤维坏死、涡旋肌纤维和肌纤维核内移现象。从肌肉病理上与肌营养不良的区别也是相对明显的。肌营养不良病理一般是肌细胞大小不一，脂肪组织浸润。
总结诺西那生（Nusinersen）是针对性治疗脊髓性肌萎缩症的反义寡核苷酸药物，每4个月给药1次，终身治疗。目前尚无研究表明其对肌营养不良有治疗效果。
参考文献
1.OrtolanP,ZanatoR,CoranA,etal.Roleofradiologicimagingingeneticandacquiredneuromusculardisorders[J].EurJTranslMyol,,25(2):.
2.FengY,GeX,MengL,etal.Thenextgenerationofpopulation-basedspinalmuscularatrophycarrierscreening:
