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基因治疗

年12月，MilanVillarreal一家欢欣鼓舞：他们的女儿Evelyn马上就要3周岁了！他们的第一个女儿因为SMA在出生后15个月就不幸夭折了。幸运的是，同样患有SMA的小女儿Evelyn，在出生8周后就接受了基因治疗。接受治疗后，Evelyn除了不能像一般的孩子那样跑跑跳跳之外，几乎跟健康孩子没有什么两样：她可以走得很快、可以玩填字游戏、可以玩积木，还可以爬到妈妈的腿上嬉戏。

SMA是什么

脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）是一种由脊髓前角运动神经元退化引起的神经肌肉性疾病，患者主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力、萎缩，重症患儿常死于呼吸衰竭。SMA是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一，不同人群中的致病基因携带频率在1/40-1/50，新生儿的发病率约为1/。如果按照中国每年万左右的出生人口计算，就意味着SMA每年可能会给个家庭带来苦难。年，国际脊髓性肌萎缩症联盟正式确立了SMA的分类方案，他们根据患者发病年龄和运动功能，将SMA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个型别。后来，又增加了Ⅳ型和0型。

SMA分型

其中，Ⅰ型SMA又叫做Werdnig-Hoffman病，是最常见的类型。患儿由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己的头部，并且由于舌肌和咽肌萎缩，患儿会出现喂养和呼吸困难，通常会因为呼吸衰竭而活不过2岁。

Ⅱ型SMA也被称为中间型SMA。患儿常伴有关节挛缩和脊柱侧凸，随着病情的进展需要呼吸机维持呼吸，可存活至2岁以后。

Ⅲ型SMA也被称为Kugelberg-Welander病，患者的生存基本不受影响，可能在某些时刻需要轮椅。与Ⅱ型SMA不同，绝大部分Ⅲ型SMA患者的脊柱不会出现侧凸，也很少有呼吸肌无力的症状，他们的寿命基本不受影响。还有不到5%的SMA患者是Ⅳ型SMA，这是病症最轻微的类型，他们的症状类似于Ⅲ型SMA，但多是在成年后发病，一般在30岁或更晚才发病。

此外，SMA还有一种不常见的类型，发生在宫内，表现为胎动减少，患儿出生时无反射、面部瘫痪和关节挛缩，称为0型SMA。通常这类患儿的自然死亡年龄不超过1个月。值得一提的是，尽管SMA患者的运动功能会受到不同程度的影响，但他们的认知是正常的。

为什么同样是SMA却有着不同程度的症状呢？

这个问题在年有了基因层面的答案。法国的科学家发现，95%的SMA病例，不论其类型如何，都是由5号染色体长臂5q13区域的SMN1基因纯合缺失引起的。原来，在人类的5号染色体长臂上，存在着两个高度同源的SMN基因：一个是位于端粒侧的SMN1，另一个是位于着丝粒侧的SMN2。SMN1基因表达全长且有功能的SMN蛋白，而SMN2基因表达的主要是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。SMN2基因与SMN1基因几乎完全一样，只是在第7外显子的一个位点处发生了C→T的替换，所以在转录成mRNA经过剪接后就少了一段，产生的是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。

不过，也有一小部分（约15%）SMN2基因转录成的mRNA是完整的，因此能产生完整有功能的SMN蛋白。

所以，当患者的SMN1基因缺失时，就只能依靠SMN2基因表达的蛋白了。但是，SMN2基因表达的蛋白不足以维持生命所需，所以就会导致脊髓前角运动神经元退化。研究发现，SMN2基因的拷贝数越多，患者的症状就越轻。

不过科学家们认为，虽然SMN2基因的拷贝数是SMA严重程度的主要决定因素，但却不是唯一的决定因素。比如有Ⅲ型SMA成年患者，其SMN2基因拷贝数只有2，但却因为一个特殊的点突变产生了全长的SMN蛋白，所以只表现出轻微的症状。因此，在给患者家属做遗传咨询时要格外谨慎，不能单靠SMN2基因拷贝数就断言患者症状的严重程度。

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