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癌症患者的肌肉萎缩是一种威胁生命的情况，治疗选择有限。周等人现在确定了治疗恶病质的新靶点（ActRIIB），它是2型激活素受体。在几个恶病质小鼠模型中，作者通过用诱导性受体阻断ActRIIB，逆转骨骼肌和心肌的消耗，延长寿命。

骨骼肌萎缩在许多疾病中很常见，包括败血症、严重损伤、肾功能衰竭、糖尿病和癌症。肌肉萎缩导致全身肌肉无力，正常活动受损，最终因呼吸衰竭而死亡。肌肉丧失是恶病质综合征的一部分，它是由分解代谢和肌纤维蛋白，特别是肌球蛋白的增加而引起的。恶病质影响80%的晚期癌症患者，占死亡人数的25%，但目前对肌肉萎缩的治疗有限。许多研究表明，泛素-突触前蛋白水解途径在恶病质期间肌肉蛋白的降解中起重要作用。两种肌纤维蛋白泛素-锡配体的表达是泛素形成和随后降解的关键。这些是MuRF1，其底物包括肌肉中的肌球蛋白和心脏中的肌钙蛋白1，能够诱导肌肉结构蛋白的表达并促进肌肉生长（超级肥大）。细胞凋亡也可能与肌肉萎缩有关，许多因子都与肌肉萎缩有关，包括肿瘤坏死因子a（TNF-a）、白细胞介素-1（IL-1）和IL-6、干扰素g等细胞因子，以及蛋白酶诱导因子和糖皮质激素等肿瘤因子。TGF-b超家族成员中的一员肌生长抑制素在糖皮质激素引起的肌肉萎缩中扮演重要角色。肌生长抑制素是肌肉生长的负调节剂，与TGF-b家族的另一成员acti-vin一起，被认为是缺乏激素抑制素的小鼠产生恶病质的原因。肌抑素和活素都与ActRIIB结合，ActRIIB是肌肉中的一种高亲和力活性物质，它能启动一个信号级联，通过泛素-蛋白质组途径增加atro-gin-1和MuRF1的表达，并增加肌纤维蛋白的降解（图1）。

图1逆转小鼠的肌肉消耗

在周等人（年）的研究中，作者在几个恶病质小鼠模型中研究了使用ActRIIB诱导性受体（sActRIIB）阻断ActRIIB通路对肌肉萎缩和存活的治疗潜力（图1）。这些模型中的结果表明，这种治疗方法不仅能防止进一步的骨骼肌萎缩，而且还能防止肌肉萎缩。但也恢复了以前的肌肉损失，尽管它对脂肪质量没有影响。用sActRIIB诱导性受体能够完全阻断心肌萎缩。尽管肿瘤的生长没有受到抑制，但接受治疗的动物的存活时间有所增加，这反映了恶病质的重要性，特别是在确定癌症患者的存活时间时，减少了滑膜肌肉。用骶骨治疗对TNF-a、IL-1b或IL-6的生成没有影响，但会抑制食物的摄入。治疗可减弱泛素-蛋白酶体系的活化，降低Agrogin-1和MuRF1以及泛素的表达，提高肌球蛋白水平。在缺乏抑制素a的小鼠的肌肉中，磷酸化Smad2的表达明显高于野生动物的水平；用sActRIIB治疗完全阻断Smad2磷酸化和激活。Smad2是一种转录因子，刺激FOXO3a的激活，而FOXO3a被去磷酸化，然后转移到细胞核，在那里它诱导了atrogin-1和MuRF1的表达（图1）。在无抑制素a的小鼠腓肠肌中，用sActRIIB治疗可降低总FOXO3a的含量，增加磷酸化的FOXO3a的含量，从而降低atrogin-1和MuRF1的表达。此外，SActRIIB显著刺激了肌肉附属干细胞的增殖，说明即使在严重萎缩的肌肉中也存在一些具有增殖潜能的附属细胞。因此，通过减少蛋白质的降解，再加上卫星细胞群的肥大，给予SActRIIB诱饵受体可以抵消肌肉消耗，从而产生新的肌肉。

这种方法——阻断肌抑素、ac-tivin和其他肌抑素家族蛋白——比以前治疗肌肉萎缩的尝试更有希望。因此，用丙戊酸（一种组蛋白去乙酰胺酶抑制剂）治疗小鼠的结肠26肿瘤细胞，它能增加染色质的压实作用，降低基因表达，降低肌抑制素水平，增加叶酸抑制素的表达。但对泛素配体和受体1的肌肉萎缩或表达无影响。另一项研究也在colon-26小鼠模型中，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂滴虫-锡a也能诱导叶酸产生，但未能保持肌肉质量。然而，它确实增加了正常小鼠和肌肉萎缩症小鼠的肌肉质量。令人惊讶的是，与野生型小鼠相比，缺乏植入肌抑素的小鼠失去了更多的肌肉质量，这表明肌肉发育早期缺乏肌抑素信号可能使肌肉更容易萎缩。这些结果表明，阻断肌抑素家族配体与受体的结合比其他方法更有效。加上周等人令人鼓舞的成果，这表明它可能是一种新的治疗策略，逆转恶病质引起的肌肉消耗和延长生存的癌症和其他疾病。

参考文献：TisdaleMJ.ReversingCachexia[J].Cell,,(4):-.

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