继美国食品药品监督局FDA部分叫停了Zolgensma，诺华治疗脊髓肌萎缩的基因疗法（世界最贵基因疗法试验叫停）后，又一个基因疗法的试验被暂停。

这个最新的基因治疗，是RegenxBio公司研发的治疗眼科疾病的基因疗法。

RGX-正在临床试验一二期（I/II），治疗年龄导致的湿性黄斑变性，wAMD。

这个基因疗法是RegenxBio公司的主打基因治疗，目前已经招募了42名患者。

如今，FDA部分叫停了这个试验，也使得原定于今年年底开始的下一步二期的试验不得不推迟到明年。

试验暂停的原因，公司称是因为第三方的手术提供路径的问题，和RGX-的产品本身无关。不管怎样，这个基因疗法的进展将受到影响。

除了治疗湿性AMD的在研产品，RegenXBio还有其它基因疗法，如：治疗罕见疾病Batten症的RGX-.

这个打击也说明了基因疗法的复杂性，因为，许多疗法需要非同一般的给药途径。我们习以为常的口服，注射和静脉注射，而基因疗法则有眼底，鞘内，颅内等复杂的给药途径，经常需要经过培训的专业医护人员的帮助，才能治疗。

在最近召开的第四届基因治疗产业发展和产品质量控制研究论坛上，在FDA工作了十三年的资深审评员，如今担任合同研究（CRO）公司，精鼎公司副总裁的陈长汀博士讲述了基因疗法的历程。

（以下均为健点子ihealth照片）

首先，陈博士指出，复杂的给药途径只是一个侧面，基因治疗的类型也在日益增多。

其中第一个就是我们比较熟悉的病毒载体的基因治疗，称为体内（invivo）基因传递，比如腺相关病毒（AAV）做载体的治疗。

第二个类型是基于细胞的基因治疗，体外（exvivo/invitro）的基因组编辑细胞（genomeediting），比如转基因（transgene）CD34+细胞，基因工程T细胞。

第三类是溶瘤病毒免疫治疗：这个病毒通过感染和杀死肿瘤细胞来治疗癌症。年，国内的H被批准用于治疗头颈癌，而在年，OncoVex基于T-Vec的talimogenelaherparepevc获批，治疗晚期无法手术的黑色素瘤。

最后是基于核酸的基因沉默新药。如siRNA（小干扰核酸）和miRNA（信使干扰核酸），调节基因表达。这个基因沉默（非活性mRNA技术并不改变患者的DNA。在小核酸新药方面，年，Onpattro（patisiran）的批准，获批治疗遗传性介导的淀粉样变（aTTR），一种遗传性罕见疾病。

那么，基于基因病毒载体的AAV治疗产品有哪些临床应用呢？

这位资深前FDA审评员表示，腺相关病毒载体的疗法主要用于治疗单基因遗传病，如进行性肌营养不良，脊髓肌萎缩，视神经营养不良等。

此外，还用于治疗眼病，如湿性AMD，慢性肝纤维化（CHF）等常见疾病。

这种基于AAV载体的基因治疗有其优势，如：不同血清型（stereotype,AAV有1-9血清型）的体内细胞体内组织倾向性，在安全性方面有着优势。

而限制方面，AAV载体的容量有限，无法装下体积较大的基因（如肌营养不良基因）。此外，临床疗效目前仍然需要观察，体内持续作用的时间也未知。

患者接受基因治疗有哪些免疫反应需要注意？

体内对AAV载体或者转移蛋白的免疫原性，其中，AAV载体中的抗体可能限制了基因疗法的治疗效果，而且，也可能需要同时进行短期的类固醇激素治疗，陈博士指出。

基于AAV的基因疗法的安全问题包括：

AAV全身系统给药（静脉注射）引起的肝毒性

需要在治疗前评估患者的肝功能

在治疗后3个月内需要监测肝功能

如果发生肝损伤，可能需要短期激素治疗

蓬勃发展的基因疗法，监管部门应该如何应对？

灵活性是一个关键词。

目前还没有一套适用于所有基因疗法的临床前测试指南，因此，以科学为基础，以数据为导向，需要针对特定的产品和临床表现量身定做，陈博士强调指出。

重点，她说，应该是以获取效果数据来支持临床研究为目标，而不是动物实验越多越好！

“拯救我们的小白鼠吧！“

临床前的动物实验应该遵循三个R，她指出。

这三个R是：Reduce（减少），Refine（改进），Replace（替换）。

通过开发新的疗效终点（endpoints）,寻找生物标志物（biomark）。FDA将考虑“来自一个公平且控制良好的临床试验的数据”作为实质性的证据（substitionalevidence）。

同时，推动真实世界数据（realworlddata）和在真实世界证据（realworldevidence）的使用。

（此文幻灯片的翻译得到了杜氏肌营养不良患者家长的大力帮助，在此一并感谢！）

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