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近年来，细胞与基因疗法迅速崛起。05年来，全世界范围内陆续批准了十多款细胞或基因疗法。其中，FDA共批准了五款，三款在07年批准，此后仅在09年和00年分别批准了一款基因疗法和一款CAR-T疗法。

尤其是基因疗法方面，彼时首个获得FDA批准的基因疗法Luxturna相距第二个获批的Zolgensma不过一年半时间。而如今，在人们庆祝Zolgensma成为首个“重磅炸弹”基因疗法的同时，又一个一年半已经过去，FDA却没有批准任何新基因疗法的迹象，反而显得愈发谨慎和严厉。

细胞与基因疗法的生产难题

悄然转变从FDA出人意料的拒绝了BioMarin血友病A基因疗法Roctavian后开始凸显。此前，基因疗法暴露出的诸如毒性等临床问题，导致几乎每个热门候选疗法都遭遇了暂停。而现在，不仅仅临床研发受到了更严格的管理，这一势头甚至逐渐蔓延到CMC方面。

最近个月，FDA已经要求Sarepta，Voyager，Iovance和Bluebirdbio提供更多关于CMC流程的信息，导致这些公司不得不重新评估研发时间表。

SareptaTherapeutics

9月0日，FDA要求Sarepta在生产III期临床所需药物前，对其杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法SRP-进行额外的实验室测试。具体来说，FDA要求Sarepta采用一种全新的“效度测定法（potencyassay）”测试该疗法是否能进入细胞并刺激DMD患者产生一种缺乏的关键蛋白。

SRP-通过将编码微肌营养不良蛋白的基因递送到肌肉组织，从而使其能自行生产可发挥正常作用的微肌营养不良蛋白，最终达到治疗疾病的效果。

IovanceTherapeutics

0月5日，Iovance更新了关于其转移性黑色素瘤肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Lifileucel（LN-44）的监管动态。在B型会议上，公司未能和FDA就Lifileucel疗法所需的效价测定达成一致。Iovance将从目前的效价测定中提炼更多信息并开发更多测定方法。由此，BLA申请从00年底推迟到0年。

Lifileucel是一种被称为TIL疗法的过继性自体细胞转移疗法。癌症早期阶段，人体免疫系统会调动一种名为淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。具有识别和攻击肿瘤能力的淋巴细胞可以浸润于肿瘤内，由此这些细胞就被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。然而由于癌细胞的适应性，逃逸机制与肿瘤微环境等原因，TIL的抗肿瘤作用通常十分短暂。而Iovance则开发了一种TIL技术，可以解决天然抗肿瘤免疫环境下所面临的各种障碍。具体来说，Lifileucel首先会从患者体内提取TIL，并通过IL-刺激在体外培养中对其进行十亿数量级的扩增。扩增过程还可以消除肿瘤微环境的免疫抑制效果，同样的培养环境也可以优化侵略性抗肿瘤TIL的复制和激活。最后，当培养出足够数量的具有抗肿瘤潜力的细胞后，这些细胞会回输到患者体内。

VoyagerTherapeutics

0月日，FDA暂停了Voyager亨廷顿舞蹈症（Huntington‘sdisease）基因疗法VY-HTT0的首次人体试验，并要求其提供更多有关生产流程的信息。Voyager在申明中表示，在VY-HTT0的化学，生产和质控问题得到解决前，临床暂停都不会解除。

VY-HTT0通过递送一种被称为microRNA(miRNA)分子，“沉默”有缺陷的亨廷顿蛋白(HTT)基因。这种疗法可以防止缺陷基因被用来制造导致神经退行性疾病的异常HTT蛋白。

0月30日，基因疗法公司Axovant推迟了其帕金森氏症基因疗法AXO-Lenti-PD的II期临床研究。原因是负责该基因疗法生产的OxfordBiomedica在0月中旬推迟了关键制造数据的生成，并且表示生产过程中“fill/finish”步骤存在问题。

帕金森最关键病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡。多巴胺合成通常由黑质神经元中表达的3个关键酶决定，包括酪氨酸羟化酶(TH)GTP环水解酶(GTP-CH/CH)和芳香氨酸脱羧酶(AADC)。

AXO-Lenti-PD则利用可携带所有三个基因的慢病毒载体进行递送，从而编码以上三种酶。

Bluebirdbio

月5日，Bluebirdbio基因疗法LentiGlobin（bb）治疗镰状细胞病的BLA被推迟了一年时间。根据公司申明，FDA希望获得更多有关该基因疗法用于商业化批量生产的精细工艺信息。简而言之，Bluebird需要证明该疗法从临床到商业级生产的“分析可比性（analytical