作者：杨正飞

编辑：肖冉

摘要ABSTRACT

今天介绍一篇由麻省理工学院DanielReker等于前段时间发表在CellReports上的一篇实验型文章。文章应用了机器学习的方法对GRAS和IIG化合物的未知生物活性进行了研究。研究发现维生素A棕榈酸酯和松香酸分别是P-糖蛋白和UGT2B7的抑制剂，并通过一系列的实验进行了验证确认。他们的模型可以预测常见食用化学物质的生物学效应，并阐明了其对食品-药品和辅料-药品相互作用以及功能性药物制剂的开发产生的影响。

01

简介

由FDA收录的公认的安全化学药品（GRAS）和非活性成分（IIG）常被认为可作为药品和食品中的安全添加剂。现在，越来越多的研究和临床报告对它们的生物学惰性提出了质疑，但目前不管是有害还是有益的生物效应都未被重视。重要的是，GRAS/IIG化合物的生物效应可以为药物发现和功能性食品或药品的配方设计提供新的想法。

但鉴于目前面临的实验鉴定高昂成本以及高通量的限制，作者使用机器学习方法来预测GRAS/IIG化合物的生物靶点，以期深入了解这些基本化合物类的生物学效应，并为药物发现和药物配方研究提供创新的起点。

02

结果

2.1IIG和GRAS化合物类似于药物，其生物活性已被测定过

作者通过对种IIG/GRAS化合物的分子特性和结构进行研究，发现IIG/GRAS化合物的许多重要的分子性质均类似于已批准的药物（见图1B），并且其化学空间存在大量重叠（图1C）。这些数据表明，GRAS/IIG化合物与批准的药物之间似乎没有潜在的物理化学或化学（亚）结构区别，这支持了GRAS/IIG具有发挥相关生物学效应的潜力。根据ChEMBL22数据，总共有个阳性的检测结果已被确认为GRAS/IIG化合物（见图1D）。其中，排名前四的阳性测定化合物是对乙酰氨基酚（39种活性）、咖啡因（34种活性）、L-谷氨酸（26种活性）和鞣酸（23种活性）。而最受GRAS/IIG化合物调控的蛋白质家族是酶（种活性），裂解酶（种活性），电化学转运蛋白（种活性）和核受体（98种活性）（见图1E）。

2.2机器学习预测IIG和GRAS化合物的生物关联

作者将种已知GRAS/IIG化合物以及对应的条阳性和阴性测量值，构建了个机器学习模型。其中，随机森林模型表现最优，MAE值为0.95。此外，分子量与pAffinity之间存在正相关关系，这可以更加准确的预测每种蛋白质的活性。作者最终共得到个GRAS/IIG化合物的预测配体-靶标关联（见图1F），其结果比目前已知的这些分子活性多了2倍（见图1D）。

GRAS/IIG化合物的三个最常预测的靶点是聚腺苷酸结合蛋白1（个预测值），脂肪酸结合蛋白3（95个预测值）和鞘氨醇1-磷酸酯受体Edg-3（89个预测值），它们分别与眼-咽肌营养不良、心脏利用脂肪酸和多发性硬化症有关。重要的是，以前报道的生物活性数量与GRAS/IIG化合物的预测生物活性数量之间没有强相关性（Pearson线性相关r=0.17；见图1C），这表明安全化合物存在大量未知的多药理学空间，并且作者的机器学习方法独立于先前获取的GRAS和IIG化合物的生物活性数据。

图1.非活性成分（IIG）和安全（GRAS）化合物类似于FDA批准的药物，并具有已知或潜在的新型生物活性

（A）显示了研究的总体流程和所利用的数据集。（从FDA网站（