DMD和SMA筛查与治疗进展
前言
杜兴型肌营养不良症（DMD）与脊髓性肌萎缩（SMA）是严重影响患儿及其家庭生活质量、并且治疗花费甚巨的遗传病，如果能够在早期进行疾病筛查、识别，明确诊断，并采取相应的治疗措施，不仅有利于提高患者存活率和生活质量，配合遗传咨询也有利于家庭生育计划。因此，许多研究人员和临床工作者也希望将DMD与SMA纳入新生儿筛查体系中，同时也将呼吁化为行动，开展了筛查试点工作。
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年3月15日-17日，第四届钱江国际遗传性出生缺陷（SMA、DMD）高峰论坛在杭州召开。本次会议由浙江大医院、出生缺陷国际合作联合实验室、出生缺陷诊治浙江国际科技合作基地联合主办，大会主席为中华医学会儿科学分会主任委员赵正言教授和美国罗彻斯特大学RobertC.Griggs教授，同时邀请了多位来自美国、澳大利亚和中国的临床专家和新生儿筛查领域的学者，以“不断扩展新生儿遗传代谢病筛查”为主题，重点围绕DMD和SMA的新生儿筛查与诊治进展，进行专题讲座和经验交流。
DMD和SMA的新生儿筛查进展
美国罗切斯特大学JenniferM.Kwon教授的报告中提到现有的DMD和SMA筛查方法、临床随访方案，美国已经建议对SMA进行全国性的新生儿筛查，暂未进行DMD的新生儿筛查。在俄亥俄州进行的DMD新生儿筛查项目中（Mendell等人，年），提出了筛查实验室中采用肌酸激酶（CK）、DMD基因检测的两级筛查方法，可显著减少假阳性数量。
美国威斯康辛州立新筛实验室主任MeiBaker教授分享了SMA新生儿筛查的流程：先通过real-timePCR法检测SMN1和SMN2基因7号外显子的变异，再使用DropletDigitalPCR检测SMN2的拷贝数，然后对检出者进行临床确认和治疗。该筛查方法可与SCID筛查程序并行，筛查灵敏度高达95%。
澳大利亚悉尼大学教授、国际新生儿筛查学会前任主席VeronicaWiley教授介绍了澳大利亚的新生儿筛查架构及DMD试点筛查情况。DMD在澳大利亚的试点筛查结果显示，基于干血片CK（肌酸激酶）水平的筛查方法是有效的，但存在试剂稳定性、难以实现自动化高通量筛查的问题。
美国罗切斯特大学RobertGriggs教授认为，当前正是开展DMD新生儿筛查的时机：基于囊性纤维化筛查的经验，当前DMD治疗方案的进展，以及类固醇药物的临床使用，DMD拥有可筛查疾病的几个要素。尽管过往经验中，对DMD的筛查可能存在一定的假阳性甚至假阴性，但PerkinElmer正在研发的新技术将会解决这一点。
珀金埃尔默全球业务经理HannaPolari女士介绍了珀金埃尔默研发的DMD筛查方法—肌酸激酶CK-MM检测。加利福尼亚及丹麦的研究结果表明，该方法灵敏度可达97.2%，特异性可达99.8%，阴性预测值可达99.99%。医院是中国首个DMD试点，共检测个男婴DBS标本，后经基因检测确诊9例DMD，发病率约为1：。
以上研究数据显示，珀金埃尔默基于时间分辨荧光免疫分析技术的CK-MM检测技术能够很好地区别正常人群和DMD阳性人群，且稳定性好，适合于DMD新生儿筛查。
DMD和SMA的治疗进展
疾病及治疗药物概览
DMD为X连锁隐性遗传性肌肉病，是由基因突变所导致的疾病。DMD65%由上一代遗传，35%为个体突变，基因定位于Xp21.1，称DMD基因（抗肌萎缩蛋白基因）。DMD早期临床表现不明显，大多于3-5岁才被发现和诊断，晚期可出现全身骨骼肌萎缩，通常在20多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭。
目前DMD的临床治疗方法主要有护理康复治疗、对症综合干预、皮质类固醇激素和基因治疗等，及时治疗可延缓疾病进程，延长患儿寿命。而基因治疗的不断发展也给DMD治疗带来了新希望。
年2月美国FDA批准了MarathonPharmaceutical的地夫可特（商品名Emflaza）用于5岁以上DMD患者。糖皮质激素泼尼松一般在DMD患儿4～6岁时开始使用。年9月FDA批准了SareptaTherapeutics的基因治疗药物Eteplirsen（商品名Exondys51），用于治疗DMD的一个亚型，即外显子51跳跃型，这类患者约占DMD的13%。DMD患者需要终身注射Eteplirsen进行治疗，每年治疗费用为30万美元。此外，还有PTC、腺相关病毒载体介导的基因治疗、基因编辑技术CRISPR-CASE9治疗等基因治疗法，部分疗法正处于临床实验或动物实验阶段。
SMA是常染色体隐性遗传病，致病基因位于5q1，编码运动神经元生存基因（SMN）。SMA发病率约1:，是导致婴儿死亡的最常见遗传性疾病。
针对SMA的基因治疗药物有年11月美国FDA批准的反义核苷酸治疗药物nusinersen（商品名Spinraza），可用于小儿和成人患者。Spinraza第一年治疗费用75万美元，以后每年35万美元。此外，另一种针对I型SMA的基因治疗药物AVXS-（AAV9+SMN1基因）已于年9月启动临床III期试验。
与会专家报告内容
美国华盛顿大学小儿神经科专家AnneConnolly教授介绍了包括肌酸激酶（CK）和基因检测的新生儿二级筛查方法。建议对0-5岁DMD患儿及其家庭可提供的帮助有：1.评估运动、语言能力及社交能力发展，2.根据疼痛情况采取小腿伸展和温水浴等护理措施，3.了解患儿家庭和社会状况，提供携带者检测（母亲和其他潜在携带者）和遗传咨询，4.对患儿进行身体检查，注意早期挛缩、脚裸，指导家庭护理。AnneConnolly教授还在报告中阐述了一项对25名DMD婴儿和年幼男孩为期一年的每周两次皮质类固醇给药试验结果。
美国医院的JerryRoyMendell教授介绍了一项腺病毒载体介导的DMD转基因疗法（AAVrh74.MHCK7.micro-dys）临床试验，针对DMD基因18-58号外显子突变的患者。该研究目前已获得美国FDA批准，处于I/IIa期临床试验阶段。JerryRoyMendell教授还介绍了其所在团队研发的SMA基因治疗药物AVXS-。一般情况下，90%的I型SMA患儿会在2岁前夭折，而经AVXS-治疗的患儿运动功能有明显改善，生存期也相应延长。
医院的LindsayNAlfano教授分享了对DMD和SMA患儿进行物理治疗的经验。首先，需要治疗师了解疾病病程，对患者的训练与活动也应与疾病类型及病程进展相适应，例如对SMAI型、II型、III型患者需要制定不同的治疗方式和治疗目标。除采用辅助设备帮助患者拉伸与支撑外，适当而温和的水上活动、低阻力活动等也有助于患者保持运动能力。相应的家庭改装与合适的交通工具也是需要考虑的。
美国罗切斯特大学EmmaCiafaloni教授分享的数据显示，目前SMA的诊断延迟较为普遍，0-60个月婴幼儿从发病到诊断的时间延迟了3-12个月。同时也讲述了SMA新生儿筛查到治疗的流程，即进行SMN1和SMN2基因检查、患者的临床识别和治疗的流程。
美国罗切斯特大学医学中心MicheleGatheridge博士从经济学角度提出了DMD、SMA治疗的建议，包括早期诊断、早期治疗，提供家庭支持等，并结合我国现有的医疗制度考量了报销、医保覆盖和专业护理水平差异和对患者家庭的支持程度。
医院神经内科柯青教授对DMD和SMA的治疗方法进行了全面的综述。介绍了包括护理、康复、对症综合干预在内的传统治疗方法，重点是DMD和SMA基因治疗的新进展。并指出早期诊断、多学科干预可预防疾病并发症，延缓疾病进程，便于进行遗传咨询和计划生育。
首都儿科研究所的宋昉教授根据多年的临床经验，总结了中国SMA诊治现状。宋教授展示了基于过往例临床样本的中国SMN1突变谱，从基因型差别不同制定了相应的基因诊断策略，对占90~95%的纯和缺失病例进行拷贝数分析，对5%的复合杂合突变病例则采用拷贝数分析结合序列分析，并评估患者表型及药物疗效。
浙江大学医学部祁鸣教授就“中国开展基因检测遇到的实践问题”进行了分析，指出临床分子遗传学和基因组学实验室的规范化管理非常重要，而要解决遗传病筛查、诊断、遗传咨询的问题，遗传咨询师的培养也很重要，但目前国内还缺乏相关的培训和认证体系。
作为新生儿筛查技术的全球领导者，珀金埃尔默在中国已经累计筛查万新生儿，并帮助8.6万患者（有缺陷的新生儿）开始更好的生活。在中国，珀金埃尔默诊断每天能筛查出约30个有出生缺陷的宝宝；
珀金埃尔默在新生儿筛查领域的创新研发道路上从未停止脚步，包括重症联合免疫缺陷（SCID）、杜兴型肌营养不良症（DMD）、脊髓性肌萎缩（SMA），溶酶体贮积症（LSD）和维生素D缺乏等疾病的产品与服务。
依托珀金埃尔默强大的研发能力和广泛的全球资源，AMKEY安智拥有完整的针对新生儿筛查的临床遗传疾病检测项目，能够为临床医生和患者提供从筛查、诊断到遗传咨询的一站式整体解决方案。
Amkey安智
一站式遗传疾病解决方案
苏州珀金埃尔默医学检验所
