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转载自iNature

在许多生物学和病理学过程中，对细胞的机械刺激和机械转导是必不可少的。糖皮质激素是一种重要的激素，其作用及其在细胞机械转导中的机制尚不清楚。

年2月24日，空军军医大学胡大海，贾林涛及BaiWendong共同通讯在ScienceAdvances在线发表题为“GlucocorticoidcounteractscellularmechanoresponsesbyLINC-dependentglucocorticoidreceptor–mediatedmRNAdecay”的研究论文，该研究发现糖皮质激素抵消了依赖于新型长非编码RNA（lncRNA）LINC的细胞机械反应。此外，LINC通过使包括EGR1，CITED2和BMP7在内的机械传感器的信使RNA（mRNA）不稳定（mRNA衰变（GMD）方式）来介导糖皮质激素对机械传导的影响。

从机理上讲，LINC直接与GMD因子Y盒结合蛋白1（YBX1）结合。然后，通过特定的LINC-mRNA相互作用将LINC-YBX1复合物引导至EGR1，CITED2和BMP7的mRNA，从而有助于成功组装GMD复合物并触发GMD。该研究结果揭示了糖皮质激素在细胞机械转导和新型依赖lncRNA的GMD机制中的作用，并为早期干预机械性相关疾病提供了潜在的策略。

细胞外基质（ECM）或活细胞周围的邻近细胞会导致它们不断暴露于机械刺激下。细胞使用机械转导来感知其物理环境。机械转导是从机械力转换生化信号的过程。因此，机械转导的改变可响应周围的机械拉伸而干扰细胞或细胞外信号传导，这与多种疾病的发展有关，例如癌症的进展，心肌病，纤维化和肌营养不良。确定如何改变细胞机械转导将有助于针对多种病理状况开发预防性和治疗性干预措施。

糖皮质激素是人体内的一种类固醇激素，它通过糖皮质激素受体（GR）发挥多种生理功能，该受体在几乎所有组织中都表达。传统上，一旦GR被糖皮质激素结合，它就会转运到细胞核，并作为糖皮质激素反应性基因的转录激活剂或抑制剂。最近发现糖皮质激素-GR系统也独立于翻译事件而在mRNA的子集的降解中起作用，这被称为GR-介导的mRNA衰变（GMD）。然而，糖皮质激素是否会影响细胞的机械转导和潜在的机制仍是未知的。

长非编码RNA（lncRNA）是一类无蛋白编码潜力的转录物，被描述的长度超过个核苷酸。先前的研究表明，lncRNA可以直接与各种生物分子相互作用，包括DNA，mRNA，lncRNA，小的非编码RNA，蛋白质等。在功能上，lncRNA根据作用方式分为四个不同类别：信号lncRNA，诱饵lncRNA，指导lncRNA和支架lncRNA。lncRNA被越来越多地认为是关键分子，具有对细胞，生理学和病理学过程许多未表征的方面提供机械洞察力的潜力。然而，直到现在还没有阐明lncRNA在糖皮质激素调节的基因转录或GMD机制中的作用。

大约70％的烧伤患者会出现肥厚性瘢痕，严重影响患者的生活质量。传统上，肥厚性瘢痕的特征是外观上过多的ECM沉积。然而，越来越多的证据表明，固有的细胞机械拉伸是肥厚性瘢痕的主要驱动力，使其成为研究机械转导的细胞模型。

在本研究中，使用机械拉伸的增生性瘢痕成纤维细胞（HSFB）模型来研究糖皮质激素和相关lncRNA在机械转导中的作用。该研究发现糖皮质激素通过依赖LINC的GMD途径抵消了细胞的机械反应，包括增加的增殖，减少的细胞凋亡和过量的基质产生。糖皮质激素治疗后，LINC被上调并与GMD因子YBX1结合。然后，YBX1以lncRNA-mRNA序列特异性结合方式被引导至早期生长反应蛋白1（EGR1），与Cbp/P相互作用的反式激活蛋白2（CITED2）和骨形态发生蛋白7（BMP7）的mRNA，从而导致触发GMD和细胞机械反应的反作用。这些发现为糖皮质激素在调节机械转导中的作用以及lncRNAs影响其靶基因的GMD复合物装配的机制提供了新的见解。此外，该研究提供的证据表明，依赖LINC的GMD系统可能在机械疾病的预防和治疗中具有潜在的治疗益处。

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