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FDA授予GBC治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的孤儿药资格认定

GeneaBiocells，一家专注于药物开发以治疗神经肌肉疾病的临床前阶段公司，今日宣布：美国食品与药物管理局（FDA）授予其候选疗法GBC治疗面肩肱型肌营养不良症（FacioscapulohumeralMuscularDystrophy，FSHD）的孤儿药资格认定。这种小分子药物能够有效抑制DUX4功能，而DUX4是该病的分子致病原因。FSHD是最常见的肌营养不良症之一，会导致进行性肌肉无力。

“我们很高兴FDA授予GBC孤儿药资格认定，这是我们团队的成就，也是我们将候选产品带入临床（研究）的重要里程碑。FSHD是一种无情和使人衰弱的疾病，我们预期GBC将成为FSHD患者的首个靶向疗法，”GeneaBiocells公司总裁UliSchmidt博士说，“此次获得的孤儿药资格认定也是对我们骨骼肌技术的验证。该技术是一个非常有用的平台，在我们扩大管线的过程中可以建立任何其他肌源性适应证的模型。”

GeneaBiocells公司FSHD项目首席科学家AmandaRickard补充道，“我们的靶向候选疗法GBC能够有效抑制DUX4的功能，阻止DUX4靶点基因的激活，并以剂量依赖方式保护受影响的骨骼肌细胞，更重要的是，不影响正常的肌生成。异常的DUX4表达是该病的根本原因并会导致肌纤维死亡。FSHD研究领域一般认为，阻断DUX4的功能将是治愈性的。我们期待这种迫切需要的疗法能够全面和迅速的发展。”

目前，GeneaBiocells公司正在寻求资金以推动GBC进入临床试验阶段，完成其脊髓性肌萎缩症（SMA）项目的临床前工作，同时扩展其管线到其他孤儿肌肉疾病。

根据美国孤儿药法案，FDA授予罕见病（定义为美国患者人数少于20万人的疾病）新疗法孤儿药资格认定。GeneaBiocells公司的所有候选产品最终都将受益于孤儿药资格认定，优势包括对合格临床试验费用的税收抵免以及产品获得监管部门批准后7年的市场独占权。

关于面肩肱型肌营养不良症（FSHD）

FSHD是一种遗传性肌肉疾病，发病率为1/。目前，没有针对FSHD患者的治愈或治疗策略。这种使人衰弱的疾病会慢慢消耗骨骼肌，剥夺患者生命中活跃、健康和独立的岁月。该病是由患者肌肉中DUX4毒性基因散发性异常表达造成的。

原文标题：

GeneaBiocellsAnnouncesFDAOrphanDrugDesignationforGBCfortheTreatmentofFacioscapulohumeralMuscularDystrophy(FSHD)

翻译：路程

校审：曹文东

本文由罕见病发展中心（CORD）编译，转载请注明来源。

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新发现

DUX可能是基因组的主开关

FSH肌营养不良症的DUX4基因通常被描述为一个“异常的角色”，这是一种怪异的基因，DUX4不应该在成人肌肉中表达，并通过一系列的抑制系统使其变得无害。只有当抑制系统发生问题时，DUX4才会出现，对肌肉造成损害。

然而研究人员一直以来都知道DUX4不仅仅是有毒的基因，同样在男性生殖细胞（精子发育）和胚胎中表达过程中发挥关键作用。随着研究的深入它在人体中起到的具体作用越来越明晰。最近有四篇论文认为，DUX基因家族在胚胎发育的早期就发挥作用，而不仅仅是基因组垃圾（DUX4为人类基因;小鼠为DUX;在文章中，我们将它们统称为“DUX基因”。）

在发育的最初阶段，受精卵分裂成无特征的细胞群，颤动原生质球体。这些未分化的细胞中的基因组是沉默的，就像“交响乐团等待大师拿起指挥棒。”称为合子基因组活化（ZGA）的过程，使基因组开启，乐团开始演奏。在细胞内部，基因网络唤醒并驱动细胞向各种途径发展，让人体神经，肌肉，肠道，皮肤的形成-所有不同细胞类型都需要用于，构建功能完善的生物体的组织和器官。

来自华盛顿大学、犹他大学和卡罗林斯卡学院的研究团队(Hendrickson博士等人;Whiddon博士等人。Tohonen,博士等人.)报道说，DUX打开了一组基因，这些基因是在two-cell(小鼠)或four-cell(人类)胚胎中表达的。第三篇论文，由DidierTrono和他在瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的同事们进行了进一步的研究，他们认为DUX是主开关——唤醒了基因组的“交响乐团”，开始了推动整个人类发展的生物程序。

华盛顿西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心的StephenTapscott博士说。“我们很清楚，DUX参与一些生殖细胞和干细胞的编程，现在新的研究确实证实了这一点，”他是这两篇研究论文的合著者(Hendrickson博士等人.和Whiddon博士等人.)。

在小鼠胚胎干细胞{mESC},DUX在two-cell阶段{2C-lke细胞}中引发胚胎基因组活化{EGA}，但如果在未成熟的肌细胞中表达{成肌细胞}DUX触发细胞死亡{凋亡}

Tapscott解释说，DUX4在two-或者four-cell阶段可能做的是赋予“全能性”-成为任何东西的力量-在分子生物学术语中意思是“获得所有基因的能力”。“我们早就知道DUX4调节的许多基因都是在FSHD中表达的，并且在这些早期时间点。”

为什么要开启这个早期的程序对成人肌肉细胞不利？Tapscott博士指出，胚胎的早期发展涉及到基因的转换，同样重要的是，当它们不再需要时，将它们关闭。回到我们的“管弦乐队”的比喻，乐队的指挥不仅唤起小提琴部分，而且让长号安静。Tapscott博士推测DUX4可能会关闭“骨骼肌肉计划”，从而削弱肌肉维持和恢复活力的能力。

据Whiddon博士等研究项目的一项令人惊讶的发现是，小鼠DUX与人DUX4有一些显着差异。这是非常出乎意料的，因为胚胎发育中的主基因通常是保守的，从物种到物种几乎没有变化。这是因为它们对于胚胎发育过程至关重要，而且这种关键基因的任何突变都可能让进化结束（即胚胎会死亡，突变不会传递给后代）。

这一发现可能对建立更好的小鼠FSHD模型有重要意义。Tapscott博士说：“当你将人类的DUX4放入小鼠细胞中时，小鼠可能不会像是小鼠DUX那样做出同样的反应。”“使用小鼠Dux而不是人类DUX4可能更好地模拟动物DUX4基因活动的某些方面。”

综上所述，这些对DUX基因家族的基本研究可能会给等待治疗的FSHD患者带来至少两个研究益处。他们认为，DUX4在早期发展中的作用可能会指向患者肌肉中出现的问题，以及如何逆转它。这项研究也有助于建立更好的FSHD小鼠模型，这对于研究任何新疗法都是至关重要的。可能还有第三个研究益处。DUX4不是基因组的奇怪之处，但可能在早期发展中起着核心作用，应该引起世界各地生命科学家的







































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