接上回一季度FDA新药(一)，浅谈图1(ChrisDeSavi整理)中余下的分子。余下的这些，包括环肽1个、多肽1个、肽偶联药物1个、抗体1个、反义寡核苷酸1个，以及除上次谈过的激酶抑制剂外的其它小分子。本打算余下的一块儿都说了，但感觉还是有点多，再开一篇吧。这次浅谈其中的非小分子药物。

图1由Kymera公司的ChrisDeSavi整理

一季度，非(典型)小分子的药物如下：

Voclosporin(环肽，图1右上角)AuriniaPharma

Voclosporin是个免疫抑制剂，只在环孢素上添加了一个烯基，成为一个新药。但改动虽小，却切实带来临床收益，并成为首个狼疮性肾炎药物。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮引起的严重肾脏炎症，代表着红斑狼疮的严重进展。环孢素是个天然产物，本身也是上市的免疫抑制药物。图2左Voclosporin，右即环孢素。改动带来的收益见图中文字说明。

图2Voclosporin

环孢素(或Voclosporin)是个分子胶(但非降解剂)，通过介导亲环素与钙调神经磷酸酶的结合来发挥作用(图3)。

图3中间紫色的是环孢素

Dasiglucagon(多肽，图1最后一个)ZealandPharma

即改造的胰高血糖素。胰高血糖素是一个29个氨基酸残基的多肽，与胰岛素功能拮抗，起升高血糖的作用。常听说降糖药，但有时也有升糖需求，比如有些糖尿病人，血糖调节能力比较差，有些情况也可能低血糖。血糖高固然不好，血糖过低有时可能更危险。Dasiglucagon是替换了天然胰高血糖素的部分残基，包括引入一个非天然残基，改善了稳定性及溶解性，同时保持活性。优点是给药相对方便，天然胰高血糖素需要现配现用。图4右侧每个球代表一个残基，标红的球是替换后的残基，Aib是个非天然氨基酸；左侧蓝色是胰高血糖素受体，绿色螺旋是胰高血糖素，标红的为改造位点。

图4Dasiglucagon

Melphalanflufenamide(肽偶联药物，图1倒数第二行第一个)OncopeptidesAB

肽偶联药物简称PDC，与抗体偶联药物ADC相对应。二者主要思想一致，各有优缺点，PDC较小，肿瘤组织穿透性相对好，但肾清除率快。Melphalan本身是个上市的细胞毒药物(烷化剂)，偶联到一个靶向氨肽酶的多肽(图1中好像未画出多肽部分)，从而对一些肿瘤细胞有一定的靶向性，用于某些多发性骨髓瘤的治疗。

Evinacumab(单克隆抗体，图1第二行第三个)Regeneron

再生元主要做抗体，去年特朗普新冠用的鸡尾酒抗体疗法就是再生元的。这里Evinacumab则用于治疗一种罕见遗传性高胆固醇症，其靶点为ANGPTL3。先前研究发现，少数人群天然存在ANGPTL3功能丧失性突变，其血脂、胆固醇水平低于常人，但除此貌似没有明显异常，即ANGPTL3是降脂、降胆固醇的潜在靶点。这也让人联想到降脂的另一个靶点PCSK9，也是有少数人群天然存在PCSK9功能缺失型突变，而不表现出明显问题，反而低血脂、低胆固醇。后来开发PCSK9抗体，效果确实不错，但由于某些原因，市场表现不算十分成功。

Casimersen(反义寡核苷酸，第三行第二个)SareptaTherapeutics

治疗杜氏肌营养不良，一种罕见遗传病，顾名思义，患者肌肉萎缩，逐渐丧失行动能力，并最终呼吸困难、心力衰竭。体内有种抗肌萎缩蛋白，合成这种蛋白的基因比较大，有多达79个外显子。如果其中某个外显子缺失，比如图5a示意缺失43号外显子，则42号、44号外显子不能连接，蛋白翻译到42号就终止了，得到的是缺失一大段、功能丧失的蛋白。而Casimersen能够在42号、44号之间起到桥接作用，即图5b紫色区域示意。这样得到的蛋白，虽然中间缺失了一小块儿，但仍能保持大部分功能，从而起到治疗效果。

图5a缺失43号外显子，翻译到42号就终止

图5b药物桥接起42、44号外显子，翻译可以继续

此外，一季度还有两款CAR-T疗法，图1没有列入。

LisocabtageneMaraleucel(CAR-T，未在图1列出)JunoTherapeutics(BMS)

商品名Breyanzi，靶向CD19的CAR-T细胞疗法。Juno研发，Juno被新基收购，新基又被BMS收购。CAR-T细胞疗法，简单说就是在T细胞上安装一些称为CAR的大分子，CAR是一个嵌合蛋白，主要包括负责靶向的抗体片段，以及负责激活T细胞的胞内结构域。图6CAR-T细胞(Breyanzi)示意图T细胞天然杀伤肿瘤细胞，但由于种种原因肿瘤细胞存在免疫逃逸。CAR将T细胞直接拉向特定的肿瘤细胞，并激活T细胞，随后T细胞发挥肿瘤杀伤功能。目前CAR-T用于一些难治的血液肿瘤，对实体瘤仍在探索。靶点方面，以CD19为主，比较扎堆，其次为BCMA。

IdecabtageneVicleucel(CAR-T，未在图1列出)BMSbluebirdbio

商品名Abecma，首款靶向BCMA的CAR-T疗法。bluebird最初研发，后来新基加入合作，新基后来被BMS收购。截止目前，FDA一共批准了5款CAR-T疗法，前4款都是靶向CD19，而Abecma靶向BCMA，用于难治的多发性骨髓瘤。图7示意CAR-T(此处为Abecma)的作用机制，同前一款CAR-T药物类似，不赘述。

图7CAR-T(Abecma)机制示意图

小结

以上介绍7款非(典型)小分子药物，包括肽类、抗体、反义寡核苷酸，及细胞疗法。小分子药仍然占据主流，但其它种类药物也从无到有或从少到多，各有优劣势，共同造福患者。

图1为Kymera公司研发负责人ChrisDeSavi整理分享，图3为自制，余下图片来自各公司公开信息。

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